4. Resultater - Institutleder til klinisk medicin - Aarhus Universitet

Forord
Dette speciale er udarbejdet som en del af Den Sundhedsfaglige Kandidatuddannelse
ved Aarhus Universitet i efteråret 2005 samt foråret 2006. Opgaven var prædefineret
og fagområdet ukendt grund. Processen har imidlertid været uovertruffen, hvilket jeg
vil takke mine tre vejledere for. Endvidere en stor tak til Overlæge Anni Holmskov,
kvindeafdelingen Sygehus Viborg for altid varm velkomst samt til Overlæge Jens
Michael Hertz, Klinisk Genetisk Afdeling, Århus Sygehus for ekspertbistand.
Line Riis Jølving - 30. maj 2006

Resumé
Titel: Prænatal diagnostik i Århus og Viborg Amt - efter implementering af 1. trimester
risikovurdering.
Baggrund: Kromosom sygdomme forårsages af afvigelser i kromosom antal eller struktur.
Det har igennem en æra været muligt at fortage diagnostik på fostre. Imidlertid er
procedurerne hertil (moderkagebiopsi og fostervandsprøve) forbundet med ca. 1 % procedurer
relateret abortrisiko. Diagnostikken har således været rettet mod gravide i kendt øget risiko,
men til trods for at incidensen af den hyppigste kromosomsygdom, Down syndrom er
ekspotentielt stigende med den gravides alder, gav undersøgelser af gravide over 35 år blot en
detektionsrate på 37 % af fostrene med trisomi 21 (Down syndrom). Introduktionen af nye
screeningsparametre i form af en kombineret noninvasiv test, der integrerer maternel serum
(frit β-hCG og PAPP-A), føtal nakkefoldsscanning og alder, samt et uligevægts forhold
mellem prænatalt fund af abnormalitet og procedurer relateret abort af raske fostre, betød at
Sundhedsstyrelsen i 2004 udkom med nye retningslinjer. Retningslinjerne indbefatter tilbud
om risikovurdering til alle gravide, hvor der findes risiko for kromosomsygdom hos fostret
tilbydes invasiv diagnostik. Forventningen er øget detektion samt en reduktion af invasiv
diagnostik. I Århus og Viborg amter bygger logistikken for risikovurderingen på et
udokumenteret grundlag, idet blodprøven tages fra gestationsuge 8+0 ved den praktiserende
læge. Dette er tidligere end ved "One-Stop klinik” som praktiseres flere steder.
Formål: Kommissoriet for studiet var at opgøre effekten af implementeringen af
Sundhedsstyrelsens retningslinjer om fosterdiagnostik og risikovurdering fra 2004 i Århus og
Viborg amter.
Metode og materiale: Studiet er en retrospektiv undersøgelse af registerdata inkluderende
4243 gravide i perioden 1. juli 2005 til 31. december 2005. Data anvendt i studiet er indhentet i
tre forskellige databaser udgørende delelementerne i risikovurdering og fosterdiagnostik.
Resultater: Tilslutningen til komplet 1. trimester risikovurdering var 77 %, kun godt 2 %
havde decideret fravalgt programmet. Risikogrænsen på 1:400 gav resultater i
overensstemmelse med Sundhedsstyrelsens anbefaling, med detektionsrate på 85 % (CI: 62,11-
96,79) for trisomi 21, screen positiv rate på 4 % og falsk positiv rate 3,4 %. For andre
kromosomale anomalier var detektionsraten 75 % (CI: 42,81-94,51). Der fandtes ikke forskel
på screen positiv raten afhængig af gestationsalder på blodprøvetagningstidspunktet (p > 0,05).
Der fandtes signifikant fald i antallet af udførte prænatale karyotyper fra 2002 til 2005 i begge
amter (p < 0,05), med ca. 60 % reduktion i Viborg Amt og ca. 30 % reduktion i Århus Amt.
Hyppigheden af abnorme karyotyper detekteret prænatalt var signifikant forøget i begge amter
fra 2002 til 2005.
Konklusion: I studiepopulationen med en tilslutning på 77 % var der høj accuracy af den
kombinerede test, hvilket underbygges med signifikant reduktion af invasiv diagnostik og
øget abnorm prænatal detektion. Der var ikke forskel i screen positiv raten som funktion af
blodprøvetagningstidspunktet.

English abstract
Title: Prenatal diagnostic in Aarhus and Viborg councils - after implementation of First-
Trimester Screening.
Background: Chromosomal abnormalities are caused by defects in chromosomal number or
structure. In decades it has been possible to do an invasive diagnostic on foetus. Unfortunately
the procedures (chorion villus sample and amniocentesis) are related to a 1 % risk of abortion.
Thus the invasive diagnostic has only been offered to women with a known risk. Though the
incidence of the most common Chromosomal abnormality, Down syndrome, is expotentially
increased with age, it gave measurements of pregnant women over 35 years only a detection rate
of 37 % of the foetuses with trisomy 21 (Down syndrome). The ability of new screening
parameters of a combined non invasive test, integrating maternal biochemistry free β hCG and
PAPP-A, foetal nuchal translucency, maternal age, and the unbalanced relationship between
prenatal detection of abnormalities and procedure related abortion of unaffected foetus, resulted
in new strategies from the Danish Health Board in 2004. The guidelines for prenatal risk
assessment and diagnostic, is including an offer of risk assessment to all pregnant women in
Denmark, where the risk of chromosomal abnormality is high women are offered the invasive
diagnostic. The expectations are increased detection rates and a reduction of invasive diagnostic
procedures. In Aarhus and Viborg councils the logistic of the risk assessment is built on
undocumented evidence, where the blood sample is taken from gestational week 8+0 at the G.Ps.
This is earlier than the well documented "One-Stop Clinic”.
Aim of the study: To evaluate the efficacy of the implementation of The Danish Health Board’s
guidelines on prenatal diagnostic and risk assessment from 2004 in Aarhus and Viborg councils.
Methods and material: The study is based on registered data including 4243 pregnancies during
the period, 1st July 2005 to 31st December 2005. Data was collected from three different
databases according to the part elements in the risk assessment and diagnostic.
Results: 77 % of the pregnant women had the complete combined test and 2 % had directly
declined the programme. The cut-off at 1:400 for increased risk is according to the expectations
from the Danish Health Board thus the screen positive rate was 4 % and the false positive rate 3.4
%. The detection rate was 85% (CI: 62,11-96,79) for trisomy 21 and 75% (CI: 42,81-94,51) for
other Chromosomal abnormalities. There was no significant difference on the screen positive
rates irrespective of the gestational age at the time the blood sample was taken. There was a
significant reduction of the number of prenatal karyotypning from 2002 to 2005 in both councils
(p < 0,0001), with a 60 % reduction in Viborg council and a 30 % reduction in Aarhus council.
The frequency of abnormal karyotyping detected prenatally was increased significantly in both
councils from 2002 to 2005.
Conclusions: 77 % of the women had complete first trimester screening with high accuracy of
the test expressed by a significantly decrease in the number of prenatal karyotypning from 2002
to 2005 in both Aarhus and Viborg councils and a increased frequency of abnormal karyotyping
detected prenatally is in both councils from 2002 to 2005 which is a result of the screening.

Indhold
1. Indledning 1
1.1. Baggrund 1
1.1.2. Prænatal diagnostiske undersøgelsesmetoder 2
1.1.3. Litteraturgennemgang 4
1.1.4. Risikovurderingen 6
2. Formål 8
2.1. Effektmål 8
3. Metode og materiale 9
3.1. Metode 9
3.2. Studieperiode og data 10
3.3. Analyse og statistik 13
3.4. Etik 14
4. Resultater 14
5. Diskussion 25
5.1. Resultater 25
5.2. Studiets reliabilitet 29
5.2.1. Metode 29
5.2.2. Intern validitet 30
5.2.3. Ekstern validitet 32
6. Konklusion 32
7. Perspektivering 34
8. Referenceliste 35
9. Bilagsfortegnelse 39

1. Indledning
1.1. Baggrund
Kromosomsygdomme forårsages af afvigelser i kromosomantal eller struktur. Siden det i
begyndelsen af 1970érne blev muligt at foretage kromosomanalyser af fosterrepræsentativt
væv fra en moderkagebiopsi (chorion villus biopsi) eller fostervandsprøve (amniocentese), har
man i Danmark haft forskellige tilbud til gravide om prænatal diagnostik af alvorlige
kromosomsygdomme og medfødte misdannelser (1, 2, 3).
I 1978 fastsatte Sundhedsstyrelsen retningslinjer for prænatal diagnostik, udformet som et
forebyggelsesprogram i offentligt regi. Retningslinjerne udgjorde et tilbud til gravide over 35
år om chorion villus biopsi eller amniocentese (2). Til trods for at incidensen af den hyppigste
kromosomsygdom, Down syndrom med ca. 60 (4, 5) nye tilfælde årligt i Danmark, er
ekspotentielt stigende med den gravides alder, gav undersøgelser af gravide på > 35 år blot en
detektionsrate på 37 % af fostrene med trisomi 21 (Down syndrom) (6). Dette hovedsageligt
fordi ca. 2/3 af børnene med trisomi 21 er født af kvinder under 35 år (2, 6). Sammenholdt med
en procedurerelateret abortrisiko på ca. 1 % ved invasive indgreb, har dette resulteret i, at der
som procedurerelateret komplikation blev aborteret flere raske fostre, end der identificeredes
fostre med trisomi 21 (2). Derfor kom Sundhedsstyrelsen i september 2004 med nye
retningslinjer for fosterdiagnostik (7).
Retningslinjerne tager udgangspunkt i berettigelsen til at træffe et informeret valg, idet gravide
under offentlig svangeromsorg er omfattet af Lov om patienters retsstilling (7, 8). Hensigten er,
at tyngdepunktet i det offentlige tilbud om fosterdiagnostik skal flyttes fra automatisk visitation
efter bestemte kriterier (alder) til et bredere tilbud om information til alle gravide med henblik
på at gøre det muligt for gravide selv at tage stilling til, om de ønsker yderligere undersøgelser
der kan belyse risikoen for kromosomsygdom hos fostret (9). Samtidig med at alderskriteriet
for prænatal diagnostik falder bort, har Sundhedsstyrelsen anbefalet, at samtlige gravide
tilbydes risikovurdering (se nedenfor), således at kun gravide med øget risiko tilbydes invasiv
diagnostik. Målet med dette er dels at øge detektionsraten, forventet til ca. 90 %, og dels at
sænke antallet af invasive undersøgelser fra ca. 12 % til ca. 3 %, for derigennem at reducere
antallet af procedurerelaterede aborter (2, 10, 11). Den prænatale diagnostik indbefatter
desuden vurdering af risikoen for misdannelser som neuralrørsdefekter og hjertefejl hos fostret
(7). Undersøgelser i relation hertil foretages primært senere i graviditeten (gestationsuge 18-
20) og tages ikke i betragtning i dette studie.
Kromosomafvigelser kan involvere et af kønskromosomerne (X,Y) eller de 22 autosomer (2).
Down syndrom forårsages oftest af et helt ekstra kromosom 21, som ofte er af maternel
oprindelse og betinget af non-disjunction i den meiotiske deling, men som også ses ved
translokationer af kromosom 21 og mosaik tilstande (12). Trisomi 21 medfører Down
syndrom, som første gang blev beskrevet i 1866 af John L.H. Down (13) og er karakteriseret
ved mental retardering samt en række fænotypiske manifestationer som blandt andet lille flad
næse. Endvidere har ca. halvdelen medfødt hjertefejl, 6-11 % gastrointestinale misdannelser
1

ligesom der er øget forekomst af leukæmi blandt afficerede (2, 10). Efter trisomi 21 er trisomi
13 (Pataus syndrom), trisomi 18 (Edwards syndrom) og X0 (Monosomi X/ Turners syndrom)
de hyppigste kromosom anomalier i Danmark (2, 5). Pataus og Edwards syndrom er forbundet
med svære misdannelser og ringe overlevelse og i svangerskabets uge 12 er prævalensen 0,1-
0,2 ‰ (10). Turners syndrom, hvor afficerede er piger og som forekommer i én ud af 5000
fødsler, er blandt andet karakteriseret ved væksthæmning, dysgenesi af ovarierne og infertilitet.
Syndromet kan forblive uidentificeret til puberteten hvor de sekundære kønskarakterer ikke
udvikles. Primært piger med dysmorfe fænotypiske træk identificeres ved fødslen (2).
Morbiditetens karakter ved de pågældende kromosomsygdomme er således af stor variation,
men der er visse overensstemmelser i den prænatale diagnostik.
1.1.2. Prænatal diagnostiske undersøgelsesmetoder
Invasive undersøgelser (amniocentese og CVS)
Shuttleworth beskrev i begyndelsen af 1900 tallet en sammenhæng mellem den fødende
kvindes alder og risikoen for at få et barn med Down syndrom (14). Tilsammen udgjorde alder
og kromosomanalyse et væsentligt parameter for prænatal screening samt et vigtigt element for
retningslinjer gældende til 2005. De invasive undersøgelser som giver fosterrepræsentativt
væv, enten i form af afstødte celler fra fostret, eller celler der oprindeligt stammer fra det
befrugtede æg, foretages optimalt mellem graviditetens 15. og 17. uge for amniocentese og
mellem 10. og 11. uge for choion villus biopsi som er den undersøgelse der primært foretages
(2). Ved kromosomanalysen, karyotypning, standses celledelingen i metafasen og de homologe
kromosompar identificeres og kortlægges ved hjælp af lysmikroskopi (15).
Nakkefoldscanning
Nicholaides fandt i slutningen af 80érne, at man ved ultralydsundersøgelse af fostre med
trisomi 21 kunne se en væskeophobning subcutant lokaliseret til nakken i 1. trimester (17). Der
er nu evidens for, at forstørret nakkefold (væskeophobning) er positivt korreleret med
forskellige kromosomale anomalier (2, 17, 18). Størrelsen på nakkefolden øges imidlertid både
med risikoen for kromosom anomali hos fostret og gestationsalderen. Derfor er det væsentligt
at dette mål knyttes til en normalisering i forhold til gestationsalderen, som defineres på
baggrund af fostrets længde/mål fra hoved til hale, ”crown rump length” (CRL) eller
biparietaldiameteren (BPD). Risikoberegningen kan således udføres ud fra forskellen mellem
den målte nakkefoldstykkelse og den forventede median for raske fostre med samme
gestationsalder – delta-værdien. Ultralydsscanningen udføres optimalt mellem 11+3 og 13+6
uger med detektionsrater på 70-80 % for fostre med trisomi 21 (17, 19, 20).
2

Biokemiske undersøgelser
Tripletest
Forskellige markører i gravides blod og urin har været afprøvet i screeningen for Down
syndrom, siden associationen mellem lav alfa føtoprotein og kromosom anomalier blev
beskrevet første gang i 80érne (14, 15). Endvidere fandtes at human choriogonadotropin (hCG)
koncentrationen er forhøjet hos gravide med fostre med Down syndrom og tripletesten hvor
man måler hCG, alfaføtoprotein samt østriol, implementeres i screeningen af gravide > 35 år i
graviditetens andet trimseter (14).
Dobbelttest
Blandt de biokemiske 1. trimester maternelle risikoparametre er placentamarkørerne
pregnancy-associated Protein A (PAPP-A) og choriongonadotropins frie beta-kæde (frit β-
hCG) fundet bedst til at diskriminere (17, 2). PAPP-A syntetiseres og secerneres fra
syncytiotrofoblastceller i placenta og koncentrationen stiger med gestationsalderen og er
markør for fostervækst. PAPP-A kan påvises fra ca. 7. gestationsuge. Hos gravide med fostre
med henholdsvis trisomi 21 og trisomi 13 og 18, er koncentrationen af PAPP-A er nedsat i
forhold til gennemsnitlige gravide med raske fostre med samme gestationsalder i første
trimester (21, 19). Human choriongonadotropin (hCG) er et glycoprotein, der består af en α og
en β kæde der non-covalent bundet til hinanden. Frit β-hCG synteticeres og secerneres fra
trofoblastceller, og koncentrationen stiger de første 10 uger af svangerskabet, hvorefter den
falder. Hos gravide med fostre med trisomi 21 er koncentrationen af de frie beta kæder af hCG
(frit β-hCG) gennemsnitligt forhøjet i forhold til gravide med raske fostre i graviditetens første
trimester. I modsætning hertil er koncentrationen af frit β-hCG nedsat til mindre end 40 % af
det normale hos gravide med fostre med trisomi 13 og 18 (21, 19). Den aktuelle koncentration
af de to biokemiske markører kaldet dobbelttesten, korrigeres for gestationsalderen og ses i
forhold til normalmedianen for kvinder ved samme gestationsalder. Dette er væsentligt idet der
forekommer store variationer fra dag til dag i det tidlige svangerskab. De faktiske værdier
modificeres således til ”multiple of median” – MOM værdien, som indgår i det fælles estimat
(2, 22). Som isoleret (inkluderende alder) screenings parameter for kromosom sygdom i første
trimester, er der beskrevet detektionsrater på 50-73 % for trisomi 21 og 38 % for trisomi 13 og
18 ved de maternelle serologiske parametre (10).
Kombineret test
Hver af de tre risikomål (nakkefold, PAPP-A og frit β-hCG) er indbyrdes uafhængige og
indgår sammen med kvindens a priori risiko (den aldersbestemte risiko samt eventuel tidligere
afficeret graviditet) i en samlet risikovurdering for kromosom anomali hos fostret (7, 20). Disse
undersøgelser er alle non-invasive og medfører derfor per se ingen risiko for fostret. Endvidere
er det af stor betydning for såvel den enkelte gravide som for samfundet generelt, at
undersøgelserne for kromosomsygdom hos fostre kan foretages så tidligt i svangerskabet som
3

muligt. Således finder flere studier at kvinder foretrækker første- frem for andet trimester
screening (23, 24). I et amerikansk studie sammenlignes en kombineret første trimester
screening med serologiske parametre i andet trimester og der findes, at første trimester
screening i uge 11 har en højere detektionsrate end andet trimester quadruple screening, men at
testene er ligeværdige i uge 13 (25).
Testen der integrerer de serologiske markører PAPP-A og frit β-hCG med ultralydsscanning af
fostrets nakkefold blev introduceret af Wald et al. i 1997 som den kombinerede test (26).
Studier har vist høj accuracy af den kombinerede test på et tidligt stadie i svangerskabet, med
detektions rater på 85-93 % for trisomi 21 med en falsk positiv rate på ca. 5 % (27, 28, 29, 30,
31, 32). Og detektions rater fra 75-100 % for trisomi 13 og 18 for en falsk positiv rate på 4,2 %
(33, 30). Se desuden tabel 1.
1.1.3. Litteraturgennemgang
Tabel 1 Prospektive studier af den kombinerede test i 1. trimester screening.
Forfatter Deltagere Cut-off Detektionsrate Falsk positivrate Prævalens
De Biasio et al. 1999 (34). n = 1 467 > 1:350 85 % (+21) 3,3 % P= 8,9 ‰ (+21)
Bindra et al. 2002 (27). n = 15 030 > 1:215 90,2 % (+21) 5 % P= 5,5 ‰ (+21)
Von Kaisenberg et al. 2002
(35).
n = 3 864 > 1:300 84,2 % (+21)
88,9 % ***
6,6 % P= 4,9 ‰ (+21)
P= 7,0 ‰ ***
Schuchter et al. 2002 (28). n = 4 939 > 1:250
FPR 5 %
86 % (+21) 5,0 % P= 2,8 ‰ (+21)
Spencer et al. 2003 (29). n = 11 156 > 1:300 92 % (+21)
100 % **
5,2 % P = 2,2 ‰ (+21)
P = 1,3 ‰ **
Wapner et al. 2003 (33). n = 8 216 > 1:270
(+21)
> 1:150
(+18)
85,2 % (+21)
90,9 % (+18)
9,4 % (+21)
2,0 % (+18)
P = 7,4 ‰ (+21)
P = 1,3 ‰ (+18)
Borrell et al. 2004 (36). n= 2780 > 1:250 88 % (+21)
75 % (+18)
3,3 % P = 2,9 ‰ (+21)
P= 1,4 ‰ (+18)
Stenhouse et al. 2004 (30). n = 5000 > 1:250
(ved
termin)
93 % (+21)
96 % ***
5,9 % (+21)
6,3 % ***
P = 3.0 ‰ (+21)
P = 5,2 ‰ ***
Avgidou et al. 2005 (31). n = 30 564 > 1:300 90,2 % (+21) 5 % (+21) P = 6,4 ‰ (+21)
4

Forfatter Deltagere Cut-off Detektionsrate Falsk positivrate Prævalens
Nicolaides et al. 2005 (32). n = 75 821 > 1:100* 90 % (+21) 5,2 % P = 4,3 ‰ (+21)
Narelle et al. 2005 (23). n = 10 436 > 1:300 90,6 % 3,6 % P= 3,1 ‰ (+21)
Wøjdemann et al. 2005
(19).
n = 6 441 > 1:250 91 % (+21) 2,1 % P= 1,7 ‰ (+21)
Soergel et al.. 2006 (37). n = 2497 > 1:300 87,5 % (+21) 4,0 % P = 4,0 ‰ (+21)
* Nicolaides et. al. opstiller endvidere en intermediær gruppe, hvor kvinder med risiko > 1:101 til > 1:1000
tilbydes ydereligere sonografiske undersøgelser.
** Trisomi 13 og trisomi 18
*** Alle kromosomale anomalier
Deltagere
Som det fremgår af tabellen, er der stor variation i antal deltagere for de forskellige studier.
Der indgår to multicenter studier, hvor studiet af von Kaisenberg et al. imidlertid er med en
begrænset studiepopulation (35, 32).
Risiko Cut-off
I studierne anvendes forskellig cut-off, som er den grænse der sættes for at opnå den optimale
balance mellem detektionsrate og screen positivrate. Imidlertid er cut-off afhængig af den
risiko algoritme den er underlagt hvorved grænserne i princippet ikke er komparable.
Endvidere er risikoen for kromosom anomali hos fostret større tidligt i graviditeten end ved
fødslen, da kromosomfejl og svære misdannelser kan resultere i missed abortion eller
intrauterin fosterdød (28, 10). I Danmark anbefaler Sundhedsstyrelsen at risikoestimatet
angives som risikoen ved terminen, men i flere amter angives risikoen på
undersøgelsestidspunktet. Således anvender de fleste obstetriske afdelinger i Danmark en
risikogrænse på 1:300 på undersøgelses tidspunktet, eller 1:400 ved termin. Laveste cut-off i
litteraturtabellen er 1:100 i studiet af Nicholaides et. al fra 2005. Denne grænseværdi
kombineres med en intermediær gruppe fra 1:101 til 1:1000, hvor der tilbydes yderligere
vurdering med noninvasive risikoparametre, såsom tilstedeværelse/fravær af næseben hos
fostret. Kombination af en højrisiko gruppe med lav cut-off og en intermediær gruppe har
imidlertid ikke konsekvens for detektions- og falskpositivrater i studiet i forhold til andre
inkluderede referencer.
Detektionsrater
Wøjdemann et. al. angiver separerede detektionsrater for henholdsvis nakkefoldsscanning,
doubletest og kombineret test. Det konkluderes at en den kombinerede test er at foretrække ved
en uselekteret population i forhold til andre screenings strategier (19). Detektionsraten på 91 %
(CI; 58,7-99,8) i det danske studie er sammenligneligt med andre såvel høj, som lav prævalens
5

populationer. Der opgives et bredt konfidens interval, hvilket antages at kunne henføres til lav
prævalens af Down syndrom i pågældende population. Detektionsraten er imidlertid
testspecifik og dermed principielt uafhængig af prævalens (2). I det tyske multicenter studie af
Kaisenberg et al. antages den forholdsvis lave detektionsrate af en kombineret test, at kunne
henføres til, at mange (antal ikke opgivet) af de gravide, hvor der var fundet forøget nakkefold,
valgte invasiv diagnostik forud for biokemi, hvilket har betydet en underestimering (35). I flere
studier (29, 33, 36) differentieres mellem detektionsraten for trisomi 21 og trisomi 18. Andre
skelner mellem trisomi 21 og andre kromosomale anomalier generelt (35, 30), mens de fleste
udelukkende undersøger for trisomi 21 (32, 34, 19, 23, 28).
Falsk positiv rate
Falsk positivraten angiver andelen af gravide der fejlagtigt vurderes at være i større risiko end
fastsat grænse. Gravide med falsk positiv risikovurdering varierer i studierne fra 2,1 % (19) til
9,4 % (33) for trisomi 21.
Prævalens og alder
Der ses forskelle i prævalensen af kromosom anomali i de respektive studier, hvilket
formentligt kan henføres til aldersfordelingen i studiepopulationerne.
Borrell et al. inddeler studiepopulationen i fire aldersgrupper og finder, at falsk positiv raten
varierer fra 2,1 % i den yngste gruppe (14 – 25 år) til 7,0 % i den ældste gruppe (35 – 45 år)
(36). I studiet af Biasio et al. fik 48 % af de gravide foretaget invasiv diagnostik pga. alder
(medianen var 31 år og 8 måneder), endvidere finder de, at prævalensen i studiepopulationen
var udpræget højere end forudset, idet der var i alt 13 graviditeter med trisomi 21, hvilket er 11
flere end forventet. Der konkluderes at dette kan henføres til aldersfordelingen i
studiepopulationen, idet kun tre kvinder under 35 var i gruppen med sandt positive. Der
opstilles ingen selektions kriterier (34).
1.1.4. Risikovurderingen
Sundhedsstyrelsens retningslinjer for fosterdiagnostik fra 2004 bygger på en rapport fra 2003
udarbejdet af en arbejdsgruppe under Sundhedsstyrelsen (2), hvis opgave var dels at validere
litteratur på området og dels at give anbefalinger for en ny strategi. I rapporten er der opstillet
en modelberegning for en imaginær population, der er sammenlignelig med aldersfordelingen
og prævalensen af Downs syndrom blandt danske gravide i 1998. Der opstilles en ROC kurve
med afsæt i forskellige risikovurderingsscenarier. Idet hensigten med cut-off værdierne er
størst mulig detektion, i forhold til lavest mulig falsk positiv rate, afbildes relationen mellem
detektionsrate og falsk positiv rate og således testens maksimalt opnåelige styrke.
På denne baggrund er risikovurderingen der integrerer maternel alder, føtal nakkefold og
maternel 1. trimester serologi designet således at 3- 5 % af samtlige gravide forventes at være i
risikogruppen (screen positivraten) og detektionsraten (sandt positive) at være 85 – 90 % for
trisomi 21 (38, 2, 6). Gravide der findes i risiko, tilbydes invasiv undersøgelse med henblik på
6

diagnostik. Sundhedsstyrelsen anbefaler på baggrund af evidens, beregninger og
demonstrationsstudier, at cut-off værdien for en positiv screening er ≥ 1:250 ved termin (2, 39,
16, 7). Dette med henblik på optimale prædiktive værdier af et testresultat såvel større, som
mindre end denne grænse, samt at reducerer frekvensen af utilsigtede fostertab som følge af
invasiv diagnostik (7, 10).
Risikovurderingen udføres oftest efter "One-Stop Clinic" (OSCAR) princippet, hvor blodprøve
og nakkefoldsscanning udføres samme dag ved gestationsuge 12-13. På dette tidspunkt har
nakkefoldsscanningen størst diskriminationsevne overfor kromosom anomali. Denne logistik er
veldokumenteret (29, 40, 31). I Århus og Viborg amter har man imidlertid valgt en model, hvor
information til den gravide om tilbudet samt blodprøve, foretages hos den praktiserende læge
oftest i 8-10 gestationsuge (betegnes herefter Århus-Viborg modellen). Studier har vist, at
specielt PAPP-A har en bedre styrke som markør for kromosom anomali hos fostret, jo
tidligere i svangerskabet prøven tages, hvorimod frit β-hCG styrke sandsynligvis falder hvis
blodprøven tages tidligt i graviditeten (41, 16, 25). Logistikken som den konstituere sig i Århus
og Viborg amter er kun begrænset beskrevet (36). Der er således identificeret to studier, hvor
blodprøven udføres tidligere end gestationsuge 9, hvoraf det ene endnu ikke er publiceret og
desuden inkluderer en høj risiko population (42) og det andet ikke decideret sammenligner
screen positivrater for de respektive gestationsuger. Endvidere er studiet designet således at
biokemien fortrinsvis udføres omkring uge 10 og den sonografiske undersøgelse omkring uge
12, idet Borrell et al. ved gennemgang af retrospektivt data finder, at fostre med trisomi 21
overset i screeningen har fået foretaget blodprøve før uge 12 og nakkefoldsscanning mellem
uge 10 og 11 (36). Det er således ikke dokumenteret om Århus-Viborg modellen, har
tilsvarende accuracy som OSCAR.
I Århus-Viborg modellen praktiseres en risikogrænse på > 1:400 (termin) for anbefalet invasiv
diagnostik (43). Denne cut-off er ækvivalent med den aldersbestemte risiko for en kvinde på 35
år (2). Maternelle serologiske parametre analyseres fra gestationsalder 8+0 uge til 13+6, idet
blodprøven tages ved den praktiserende læge ved første graviditetsbesøg, analyseres i perioden
frem mod nakkefoldsscanningen, hvor værdierne indtastes i databasen og der estimeres en
samlet risiko. Fremgangsmåden for risikovurderingen i Århus og Viborg amter adskiller sig
dermed ved den logistiske opbygning og er udokumenteret i forhold til effektivitet.
Det vides ikke om risikovurdering og fosterdiagnostik i svangerskabets første trimester svarer
til forventningerne af de teoretiske beregninger der ligger til grund for Sundhedsstyrelsens
anbefaling af første trimester risikovurdering og diagnostik. I en redegørelse fra
Sundhedsstyrelsen fra april 2006 (44) beskrives det, at det grundet det begrænsede tidsinterval
endnu ikke er muligt at dokumentere detektionsraten for Down syndrom ved første trimester
risikovurdering og diagnostik. Imidlertid vil frekvenser af invasiv diagnostik kunne give en
illustration af eventuel virkning af de nye retningslinjer (44). Kommissoriet for specialet er at
belyse programmets tilslutning samt at afdække hvorvidt prænatal risikovurdering jf.
retningslinjerne anno 2004 i et lokalt "set up" (Århus-Viborg modellen), har medført den
7

teoretisk forventelige detektionsrate af fostre med kromosom anomali samt en lavere frekvens
af invasive diagnostiske undersøgelser.
Med henblik på at uddrage specifikke evalueringsgrundlag, som følge af implementeringen af
risikovurdering og fosterdiagnostik som et generelt tilbud til gravide i Danmark, tages der
udgangspunkt i data fra henholdsvis Århus og Viborg Amt. Programmet har været tilbudt
gravide i Århus Amt siden januar 2003 og gravide i Viborg Amt siden april 2004 og har været
fuldt implementeret i begge amter siden maj 2005 hvor alderskriteriet for prænatal diagnostik
bortfaldt og erstattedes af prænatal risikovurdering og diagnostik som tilbud til alle gravide.
2. Formål
Formålet med studiet er at opgøre effekten af implementeringen af Sundhedsstyrelsens
retningslinjer om risikovurdering og fosterdiagnostik fra 2004 i et lokalt regi, ud fra 5
overordnede effektmål.
2.1. Effektmål
1. Tilslutningen til risikovurdering i Århus og Viborg amter.
a. Hvor stor en andel af populationen af gravide har fået foretaget komplet risikovurdering?
b. Hvor mange tilsluttes ikke på grund af:
i. Dokumenteret fravalg af hel eller delvis risikovurdering
ii. Legitimt frafald (gemelli, abort, udenamtspatienter)
iii. Svangerskab længere end 1. trimester
iv. Mangelfuld registrering af procedurer samt indtastningsfejl
2. Screen positiv rate
a. Ved forskellige cut-off: 1:250, 1:400 og 1:1000
b. Som funktion af maters alder
c. Som funktion af blodprøvetagningstidspunkt
d. Som funktion af antallet af invasive diagnostiske undersøgelser
3. Falsk positiv rate
a. Ved forskellige cut-off: 1:250, 1:400 og 1:1000
b. Som funktion af maters alder
4. Detektion
a. Kromosom anomalier detekteret prænatalt
b. Detekterede kromosom anomalier som funktion af maters alder
c. Som funktion af antallet af fødte børn med kromosom anomali
8

5. Positiv prædiktiv værdi
a. Ved forskellige cut-off: 250, 400 og 1000
b. Som funktion af alder
3. Metode og materiale
3.1. Metode
Studiet er en retrospektiv undersøgelse af registerdata vedrørende risikovurderingen som
intervention samt udfald relateret hertil. Den primære studieperiode var 1. juli 2005 til 31.
december 2005. Sekundært inddrages reference perioder med henblik på test af delelementer i
risikovurderingen (se nedenfor). Baggrundspopulationen var i den primære studieperiode 5504
gravide der havde termin svarende til udført risikovurdering i studieperioden. Heraf havde
4243 gravide dokumenteret komplet risikovurdering og udgøre således studiepopulationen, se
desuden bilag 2. Resultaterne bygger på empiriske data indhentet med henblik på pågældende
studie.
Inklusionskriterier
- Gravide bosat i Århus og Viborg amter tilknyttet gynækologiske og obstetriske afdelinger
på Randers Centralsygehus, Silkeborg Centralsygehus, Skejby Sygehus, Sygehus Viborg
og Sygehus Nord, Thisted.
- Samtlige gravide med komplet og registret risikovurdering foretaget mellem 1. juli og 31.
december 2005.
Eksklusionskriterier
- Gravide bosat udenfor, men registret i Astraia databasen i Århus amt.
- Flerfoldsgraviditeter.
- Gravide med manglende eller delvis 1. trimester risikovurdering.
Populationen
Aldersfordelingen i populationen er testet for Gaussian fordeling ved histogram.
Middelværdierne for alder i studiepopulationen var for Århus Amt hvor 3319 gravide indgik:
mean: 29,86 år (15 – 45 år), og for Viborg Amt, hvor 924 gravide hvor indgik: mean: 29,59 år
(15 – 43 år). Dette er testet i en two-sample t-test for normalfordelte data med ens varians og
der er ikke fundet signifikant forskel i middelværdierne for alder i de to amter p = 1,1146 (CI:-
0,5975;0,06451). På baggrund af ekskludering af udenamtspatienter i Århus Amt forventes
data herfra ikke at være overrepræsenteret med gravide med svangerskabskomplikationer
hvilket kunne have været aktuelt grundet specialafdeling på Skejby Sygehus. Der er i henhold
til litteraturgennemgang ikke fundet indikation for at prævalensen af trisomi 21 eller andre
9

kromosomale anomalier skulle være forskellig i de to amter, idet middelværdien for alder er
ens og en direkte standardisering af gravide i de to amter antages.
Århus og Viborg amter
Risikovurderingen foretages efter komparable principper for såvel logistik som apparatur, det
være sig blodprøve foretaget ved praktiserende læge fra 8. gestationsuge, analyse af dobbelttest
på Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby Sygehus, risikogrænse for invasiv diagnostik på >
1:400 (termin) samt nakkefoldsscanning i henhold til FMF kriterier og risikoestimering i
Astraia databasen på Skejby Sygehus, Randers og Silkeborg Centalsygehuse, og Sygehus
Viborg og Sygehus Nord-Thisted.
Skejby Sygehus har siden 2003 udbudt forskellige tilbud til højrisiko gravide, hvilket kan
betyde en skævvridning af antallet af invasive diagnostik undersøgelser. Nakkefoldsscanningen
har været en integreret del af den prænatale diagnostik i såvel Århus som Viborg Amt i en
årrække. I 2002 var alderskriteriet dog fuldt gældende i Viborg Amt, hvorfor dette år antages
som referenceperiode i forhold til eventuelle forskelle i omfanget af invasiv diagnostik.
Hvormed det muliggøres at danne komparativer mellem to perioder før, respektive efter
implementeringen af Sundhedsstyrelsens retningslinjer fra 2004.
3.2. Studieperiode og data
Studieperioden er valgt til 1. juli til 31. december 2005, idet der er forventet høj
databasekomplethed samt tilslutning til programmet. Hvilket kan illustreres med nedenstående
figur der viser antallet af udførte kombinerede risikovurderinger, defineret som et samlet
estimat ud fra baggrundsrisiko, dobbelttest og nakkefolds værdier, i studieperioden i Århus og
Viborg amter jf. Astraia.
Figur 1: Udførte risikovurderinger.
Udførte risikovurderinger
700
600
500
400
300
200
100
0
Juli Aug. Sep. Okt. Nov. Dec.
Århus Amt
Viborg Amt
Antallet af udførte risikovurderinger jf. Astraia i Århus og Viborg amter (N = 4317).
10

Alderskriteriet for prænatal diagnostik ophørte i maj 2005. Studieperioden synes således at
være repræsentativ for såvel programmets tilslutning, som performance. Endvidere inkluderes
data fra første halvår af 2005 på specifikke områder, samt referenceperioden 2002. Dette med
henblik dels på øget datamængde i forhold til vurdering af biokemiske analyser og dels med
henblik på et sammenligningsgrundlag i forhold til prænatal diagnostik før og efter
interventionen. Data anvendt i studiet stammer fra tre forskellige datakilder i relation til del
elementer i risikovurderingen og fosterdiagnostikken (se nedenfor).
1. Biokemi
Blodprøver taget ved praktiserende læger i henholdsvis Århus og Viborg amter analyseres på
Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby Sygehus og registreres i Labka databasen. Efterfølgende
sendes resultaterne til de respektive ultralydsafsnit, hvor nakkefoldsscanning og
risikoestimering varetages. Der er kontrolleret for blodprøvegentagelser ved gennemgang af
data for cpr numre forekommende flere gange. Der blev for 2005 foretaget 8,3 % gentagelser
ud af samtlige dobbelttest analyser udført på Klinisk Biokemisk Afdelingen fra de inkluderede
amter. Fordelt på fem årsager, findes
Tabel 2 Årsager til blodprøvegentagelser i Århus og Viborg amter
Årsager til blodprøvegentagelser
Fejl relateret til prøvens udførsel (mærkning af glas, holdbarhed, laboratorium etc.) 7,4 %
Fejl relateret til beregning af gestationsalder. 66,5 %
Flere graviditeter i pågældende periode. 1,3 %
Flere rekvirenter i pågældende periode. 5,9 %
Årsag ikke opgivet. 18,9 %
Samlet oversigt over årsager til blodprøvegentagelser i Århus og Viborg amter i 2005 jf. Labka sygehuspakken, Klinisk
Biokemisk Afdeling Skejby Sygehus (N = 10 205).
På baggrund af ovenstående antages MOM værdien registret i Astraia, at være den gældende
vedrørende maternelle serologiske parametre, idet denne er knyttet til nøjagtig gestationsalder.
Til test for forskel i screen positiv raten afhængig af gestationsalder ved blodprøvetagningen
anvendes udelukkende data fra Århus Amt i studieperioden.
2. Obstetrik
Data vedrørende obstetrik er indhentet fra Astraia databasen, som er et dokumentations og
risikoberegningsprogram for undersøgelser af gravide. Databasen anvendes på størstedelen af
de obstetriske afdelinger i Danmark. På Skejby Sygehus siden efteråret 2003 og andre
afdelinger i Århus og Viborg amter siden 2004, dog senest i Thisted siden efteråret 2005.
11

Databasen er ikke tidligere anvendt i forskningsøjemed i respektive amter, hvorfor der er
foretaget en validering med henblik på at estimere andelen af gravide der er registret i
databasen. Dette på baggrund af et data sæt fra Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed,
Skejby Sygehus omfattende gravide indskrevet til fødsel på Skejby Sygehus i perioden 1. juni
til 31. august 2005. For en tilfældig stikprøve heraf (juli måned, n = 463) er CPR numre
indtastet med henblik på identificering i Astraia databasen. Hvor patienten ikke var registret i
Astraia databasen er årsagsforklaring hentet ved journal gennemgang og der fandtes 3 gravide
uden kausal årsag til manglende registrering. Karakteristika for de 3 kvinder (svarende til 0,7
%) var navne der indikerer anden etnisk herkomst end dansk. Hvorvidt dette kan henføres til et
reelt fravalg af risikovurderingen, informationsbias eller procedure relateret fejl er uvist. På
baggrund af resultatet af stikprøven antages Astraia databasen for at være et validt
dokumentations redskab og egnet til forskning.
På Sygehus Viborg er patienter registret i Astraia uden personoplysninger i form af
postnummer. Det har således ikke været muligt, at ekskludere udenamts patenter. Der er ved
gennemgang af udtræk fra sygehusets administrative system fundet 74 patienter, svarende til
ca. 6 % bosat i amter udenfor Viborg Amt registret i Kvindeafdelingen Sygehus Viborg i
perioden 1. juli til 31. december 2005. Pågældende patienter er ikke ekskluderet i materialet da
de antages at være uden betydning for resultaterne. På Viborg sygehus Nord, Thisted, er
Astraia databasen taget i brug medio oktober 2005. Forud for dette anvendtes et alternativt
risikoberegnings program, LifeCycle på Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby Sygehus. For
pågældende periode (1. juli – ca. 20. oktober) vedrører dette 52 patienter. Der er per se ingen
missed cases i studie perioden. Efterfølgende risikovurderinger foretaget på Thisted sygehus er
indbefattet i data fra Sygehus Viborg. I databasen for Viborg Amt er det ikke muligt at
differentiere mellem afdelingerne, da dette ikke er registret i Astraia. Imidlertid, er der kun en
person der fortager den sonografiske undersøgelse på Thisted sygehus og i audit rapporten for
"Nuchal transluency distribution" for studieperioden er der registeret 124 scanninger for
pågældende person. Dette er i overensstemmelse med antallet af udførte dobbelttestsanalyser
til afdelingen. Det kan således konkluderes at 124 patienter har fået foretaget komplet 1.
trimester screening på Sygehus Nord, Thisted i studieperioden. Hvor mange patienter der ikke
har fået 1. trimester screening var ikke muligt at identificere.
I Astraia differentieres mellem risikoen for trisomi 21 og risikoen for trisomi 13 og 18. Der er
en vis sammenhæng mellem de to estimater, men det primære design af programmet er rettet
mod trisomi 21, hvorfor det er risikoen for trisomi 21 der betragtes i dette studie. Samtlige af
de gravide der fandtes i risiko ved cut-off 1:400, ville være detekteret på risikoen for trisomi
21. Imidlertid var der i studieperioden en gravid der havde en samlet risikovurdering større end
1:1000 på trisomi 21, men 1:69 for trisomi 13 og 18 og blev identificeret herved.
12

3. Føtal kromosomal status
Data vedrørende invaisv diagnostik og præ- og postnatale karyotyper, er indhentet på Klinisk
Genetisk Afdeling, Århus Sygehus, hvor kromosomanalyser foretages for Århus og Viborg
amter. Dette indbefatter status af henholdsvis hurtig metode (Fish, PCR), samt inkuberet
analyse der er gold standard for diagnostik af kromosom anomali (17). Gravide der er screenet
positive jf. risikovurderingen er krydstjekket i data fra Klinisk Genetisk Afdeling med henblik
på hvorvidt der er foretaget karyotypning samt resultat heraf. Kromosom anomali der ikke er
erkendt i såvel præ- som postnatale opgørelser for studieperioden, identificeres i Astaia
databasens auditfunktion. Det forventes at kromosom anomali overset prænatalt identificeres
ved analyse på Klinisk Genetisk Afdeling senest 3 måneder efter fødsel (45). Endvidere
inddrages data fra Dansk Cytogenetisk Centralregister med henblik på at fremstille tendenser
for præ- og postnatal diagnostik af trisomi 21. Med henblik på at gøre data proportionelt med
antallet af gravide, er data relateret til antal fødsler i 2002 og 2005 i de respektive amter
jævnfør fødselsregistret under Sundhedsstyrelsen.
3.3. Analyse og statistik
Bearbejdning af data samt statistiske analyser er foretaget i Microsoft programmerne Excel og
Access samt GraphPad Prism, Version 4. Tilslutningen til programmet påvises ud fra
stikprøver i Astraia og efterfølgende journalgennemgang hvor dette var relevant. Der
differentieres i fire undergrupper for årsager til manglende registrering. Data opgives i
proportioner. En stikprøvekontrol er fundet relevant grundet omfattende datamængde og er
foretaget i begge amter med henblik på at identificere om der var forskelle i årsager til
manglende tilslutning, formålet var således ikke at identificere populationsmæssige forskelle.
Risikovurderingens performance beskrives ud fra generelt anvendte termer for pågældende
kliniske problemstilling og illustrationer og estimater opgives i proportioner. χ2 og Fishers
eksakte test, ved små datamængder, er anvendt til test af forskelle, samt til sammenligning af
hyppigheder og resultater er opgivet med p-værdier og relativ risiko med tilhørende 95 %
konfidensinterval. Statistisk signifikans er defineret på baggrund af dobbeltsiddet p-værdier

Ved gennemgang af studier, er der blandt andet lagt vægt på at risikoberegninger var foretaget
i sammenligneligt regi for apparatur og certificering af personale med henblik på
overensstemmelse med procedurer i Århus og Viborg amter. Endvidere i forhold til
fyldestgørende og uselekterede populationer. Studier fremkommet ved søgninger er primært
prospektive studier der graderes som evidens IIb med styrke B jf (46, 47). Dette henføres til at
diagnostiske sandsynligheder betegnes direkte, i modsætning til den indirekte eller
nosografiske metode, der udgår fra 2 stikprøver - en gruppe med sygdom og en gruppe uden.
Dernæst beregnes udfaldet af den diagnostiske test samt nosografiske rater (sensitivitet og
specificitet) i de to grupper (48). Der er identificeret enkelte mindre reviews (49, 50, 25) en
enkel større medicinsk teknologivurdering (16) og ingen relevante kliniske randomiserede
forsøg, der inkluderede samtlige elementer i risikovurderingen.
3.4. Etik
Studiet blev udført med udgangspunkt i eksisterende data og uden konsekvens for respektive
patientforløb, eller med offentliggørelse af personspecifikke data, hvorfor det ikke er fundet
relevant at anmelde studiet til Lokal Videnskabsetisk komité. Studiet er godkendt af
Datatilsynet J. nr. 2005-41-5931.
4. Resultater
Effektmål 1 - Tilslutningen til risikovurdering i Århus og Viborg amter
På baggrund af den estimerede terminsperiode mellem 28. december 2005 og 27. juli 2006 for
gravide der har været i gestationsuge < 14+0 i perioden mellem den 1. juli 2005 og den 31.
december 2005, findes i Astraia databasen, at 5504 gravide kunne have fået foretaget 1.
trimester risikovurdering i studieperioden i de to amter. Herefter findes andelen af gravide med
komplet dokumenteret risikovurdering, n = 4243, svarende til en 77,1 % tilslutning. Der er
således en divergens på 22,9 % mellem andelen af gravide identificeret i databasen og andelen
af gravide registret med fuld dokumenteret risikovurdering. Der foretages stikprøver med
henblik på at definere årsager hertil ud fra fire undergrupper.
14

Tabel 3 - Mangelfuld tilslutningen samlet og i 4 undergrupper.
Gravide med termin
28.12.05 - 27.07.06
N
Hel eller delvis
mangelfuld
risikovurdering
Dokumenteret
fravalg af 1. trimester
risikovurdering
Legitimt
frafald*
Gestationsalder
> 13+6
Mangelfuld 1.
trimester
risikovurdering
**
Stikprøve Århus Amt
01.09.05 - 03.09.05 &
15.09.05 - 18.09.05
Stikprøve Viborg Amt
20.10.05 - 30.10.05 &
01.09.05 - 13.09.05
255 17,1 % 2,4 % 4,4 % 3,6 % 6,7 %
239 20,2 % 2,1 % 7,1 % 5,9 % 5,1 %
Den samlede mangelfulde tilslutning til 1. trimester risikovurdering og fosterdiagnostik i Århus og Viborg Amt, samt en
differentiering ud fra fire årsager hertil, på baggrund af to stikprøver i Astraia databasen (N = 494).
* Legitimt frafald defineret som: gemelli, abort, nakkefoldsmåling ikke teknisk mulig, udenamtspatienter, tilflytning til
amtet efter 13+6. gestationsuge.
** Herunder procedurer og registrerings-fejl.
Der findes tilsvarende proportioner for andelen af gravide med hel eller delvis mangelfuld
risikovurdering ved stikprøvekontrollen for såvel Århus som Viborg amter, som ved den
fundne divergens mellem gravide med termin svarende til at have været i 1. trimester i
studieperioden og antallet af gravide med komplet registret risikovurdering. Endvidere fremgår
det af tabellen, at kun godt 2 % af gravide aktivt har fravalgt første trimester risikovurderingen.
De resterende 15-18 % med hel eller delvis mangelfuld risikovurdering, fordeler sig ligeligt på
de resterende tre årsager.
Effektmål 2 - Screen positivrate
Gravide der er screenet positiv er defineret ud fra den kombinerede risiko angivet i Astraia. I
Århus og Viborg anvendes 1:400 ved termin som risiko cut-off.
Figur 2 - Screen positivraten for trisomi 21 som funktion af cut-off værdien.
100,0
90,0
80,0
70,0
Detektionsrate (%)
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0
Screen positiv rate (%)
15

Screen positivraten for trisomi 21 som funktion af cut-off (illustreret med punkter på kurven) samt detektionsrate i
studiepopulationen (N = 4243, heraf 20 cases). Arealet under kurven er 0,79.
Af figur 2 fremgår screen positivraten for trisomi 21 i forhold til cut-off markeret med punkter
i kurven, hvor linjen indikerer detektionsraten ved de respektive cut-off. Dette med
udgangspunkt i detektionsraten for trisomi 21. På baggrund af studiepopulation illustrerer
kurven således effekten på screen positivraten som funktion af ændringer i cut-off. Ved cut-off
1:250 er 3,2 % af populationen fundet i risiko, hvor andelen er 4,0 % ved 1:400 og med en cutoff
værdi på 1:1000 findes 7,8 % i risiko. I henhold til dette, ses kun 5 % forøgelse i
detektionsraten mellem cut-off 1:250 og 1:1000.
Figur 3 - Screen positivraten som funktion af alder.
60,00%
50,00%
Screen positiv rate (%)
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
18 23 28 33 38 43
Alder
Gravide screenet positiv i risikovurderingen (n = 169) grupperet efter alder ved cut-off 1:400 i studiepopulationen (N = 4243).
Af figur 3 fremgår screen positivraten blandt gravide som funktion af alder. I risikogruppen
ved cut-off 1:400, var alder 20 år for den yngste og 43 år for den ældste. Kurven viser stigende
screen positivrate ved stigende alder og afspejler således den a priori risiko der er for
kromosom anomali hos fostre med stigende maternel alder, idet aldersrisikoen indgår som et
betydeligt bidrag i risikoberegnings algoritme. I studiepopulationen var risikoen for en positiv
risikovurdering 6,13 % for en 35 årig gravid, mens den var 50 % for en 42 årig. I
studiepopulationen var 14,6 % af de gravide over 35 år.
Det er ikke dokumenteret om tidlig blodprøvetagning som det praktiseres i Århus-Viborg
modellen, har betydning for screen positivraten ved første trimester risikovurdering. Andelen
af gravide med positiv risikovurdering i de respektive gestationsuger i forhold
blodprøvetagningstidspunktet, testes derfor ved en χ2 test.
16

Tabel 4 - Screen positivrate blodprøvetagningstidspunkt.
Gestationsalder
ved prøvetagning
Screen negativ
n = 3239
Screen positiv
n = 131
8 uger 9 uger 10 uger 11 uger 12 uger 13 uger
793 1231 515 231 420 49
34 (4,1 %) 42 (3,3 %) 16 (3,0 %) 14 (5,7 %) 22 (5,0 %) 3 (5,8 %)
χ2 test P = 0,2638
Test for forskel i screen positivraten på baggrund af gestationsalder ved blodprøvetagningstidspunktet i Århus Amt i
studieperioden (n = 3370). Tallene i parentes angiver screen positivraten.
Af tabel 4 fremgår det at antallet af blodprøver er størst i gestationsuge 8 og 9. Der findes ikke
forskel i screen positivraten i forhold til gestationsalderen ved blodprøvetagningstidspunktet (p
> 0,05). Imidlertid ses en tendens til lavere screen positivrater ved tidlig blodprøvetagning.
Derfor testes for om screen positivraten for tidlig blodprøvetagning (uge 8-10 samlet) vs. sen
blodprøvetagning (uge 11-13 samlet) er forskellig.
Tabel 5 - Tidlig vs. sen første trimester blodprøvetagning.
Gestationsuge 8-10 samlet
Gestationsuge 11-13 samlet
Screen negativ n = 3239 2539 700
Screen positiv n = 131 92 (3,6 %) 39 (5,6 %)
Χ2 p = 0,025
Test for forskel mellem tidlig henholdsvis sen blodprøvetagning er forskellig, Århus Amt (n = 3370). Tallene i parentes
angiver screen positivraten.
Af tabel 5 fremgår det udfra de poolede data, at screen positivraten er signifikant lavere ved
tidlig blodprøvetagning (p < 0,05).
Invasive diagnostiske undersøgelser er primært knyttet til en positiv risikovurdering, uanset
hvilken prænatal risikovurdering der ligger til grund for denne. Antallet af invasive
undersøgelser til diagnostik vil dermed afspejle andelen af gravide i risiko. Forskelle i
hyppigheden af prænatale karyotyper på baggrund af invasiv diagnostik i 2002 og 2005 i de to
amter testes ved en χ2 test.
17

Tabel 6 - Prænatale karyotyper i Viborg Amt.
Prænatal karyotype
Ikke prænatal karyotype
2002 n = 2673
2005 n = 2557
Χ2 p < 0,0001
251 (9,4 %) 2422
105 (4,1 %) 2452
RR = 2,287 (CI: 1,833 – 2,853)
Hyppigheden af prænatale karyotyper i 2002 og 2005 i Viborg Amt (N = 5230). Tallene i parentes angiver hyppigheden af
invasiv diagnostik.
Af tabel 6 fremgår det at hyppigheden af prænatale karyotype bestemmelser er signifikant
forskellig mellem de to perioder i Viborg Amt (p < 0,05). Desuden er antallet af prænatale
karyotyper, hvilket henføres til invasive indgreb, mere end halveret fra 2002 til 2005. Antallet
af gravide i de to studieår findes sammenlignelige.
Tabel 7 - Prænatale karyotyper i Århus Amt.
Prænatal karyotype
Ikke prænatal karyotype
2002 n = 8054
2005 n = 8092
Χ2 p < 0,0001
425 (5,3 %) 7629
286 (3,5 %) 7806
RR = 1,493 (CI: 1,289 – 1,729)
Hyppigheden af prænatale karyotyper i 2002 og 2005 i Århus Amt (N = 16 146). Tallene i parentes angiver hyppigheden af
invasiv diagnostik.
Af tabel 7 fremgår det at hyppigheden af udførte prænatale karyotype bestemmelser er
signifikant forskellig mellem de to perioder i Århus Amt (p < 0,05). Tilsvarende som for
Viborg Amt ses i Århus Amt et sammenligneligt antal gravide i de to studieår.
Hyppigheden af prænatale karyotyper var i 2005 3,5 % i Århus Amt sammenlignet med 4,1 %
for Viborg Amt, og afviger ikke imellem de to amter jf. χ2 test, p = 0,18.
Det fremgår endvidere af data, at hyppigheden af prænatale karyotyper, i 2002 var 9,4 % for
Viborg Amt og 5,3 % for Århus Amt, hvilket er en signifikant afvigelse i hyppigheden amterne
imellem, χ2 test, p < 0,0001.
18

Effektmål 3 - Falsk positiv rate
Der opstilles en ROC kurve på baggrund af estimerede detektionsrater ved forskellige cut-off
inkluderende respektive proportioner for et falsk positivt test resultat.
Figur 4 - ROC kurve.
ROC
+21 Andre
100,0
90,0
80,0
70,0
Detektionsrate (%)
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
Falsk positiv rate (%)
ROC kurve af falsk positivraten som funktion af detektionsraten i studiepopulationen (N = 4243, heraf 32 cases).
Af ROC kurven fremgår det at ved cut-off 1:250 var falsk positiv raten i populationen 2,6 %
ved aktuelle cut-off i de inkluderede amter, på 1:400 var falsk positiv raten 3,4 % mens en cutoff
på 1:1000 ville betyde en falsk positiv rate på 7,2 %. Arealet under kurven er 0,80.
Figur 5 - Falsk positivrate som funktion af alder.
40,00%
35,00%
Falsk positiv rate (%)
30,00%
25,00%
20,00%
15,00%
10,00%
5,00%
0,00%
18 23 28 33 38 43
Alder
19

Sandsynligheden for et falsk positivt test resultat ved cut-off 1.400 jf. studiepopulationen som funktion af alder (N = 4243).
Af figur 5 fremgår falsk positivraten af gravide som funktion af alder i populationen ved cutoff
1:400. Alder repræsenteret i risikogruppen var 20 år for den yngste og 43 år for den ældste.
Der ses at falsk positiv raten var 4,88 % for en 20 årig, 4,29 % for en 35 årig, mens den var
37,50 % for henholdsvis 41 og 42 årige, hvorefter der ses et fald til 14,29 % for 43 årige.
Kurven er behæftet med væsentlig usikkerhed, idet den bygger på få data, specielt for kvinder
over 35 år, men også her ses a priori aldersrisikoen at have betydning i form af stigende falsk
positivrate med stigende alder.
Effektmål 4 - Detektion
Tabel 8 Diagnostiske rater ved risikovurderingen.
Cut-off Detektionsrate trisomi 21 Detektionsrate andre kromosomale
anomalier
Falsk positivrate
1:250 85 % (CI: 62,11 % - 96,79 %) (17/20) 66,7 % (CI: 34,89 % - 90,08 %) (8/12) 2,6 %
1:400 85 % (CI: 62,11 % - 96,79 %) (17/20) 75 % (CI: 42,81 % - 94,51 %) (9/12) 3,4 %
1: 1000 90 % (CI: 68,30 % - 98,77 %) (18/20) 83,3 % (CI: 51,59 % - 97,91 %) (10/12) 7,2 %
< 1: 1000 2 2 -
Diagnostiske rater af kromosom anomali i studiepopulationen (N = 4243).
Af tabel 8 fremgår detektionsrater samt falsk positivrater på baggrund af komplet kombineret
risikovurdering af 4243 gravide. Prævalensen var for trisomi 21, P 4,7 ‰ og P = 2,8 ‰ for
andre kromosomale anomalier. Ved cut-off 1:250 var 17 af de 20 trisomi 21 cases i studiet
identificeret, først mellem cut-off 1:750 og 1:1000 ville yderligere et afficeret foster med
trisomi 21 være detekteret. Imidlertid er 3 af de 20 trisomi 21 cases identificeret postnatalt, idet
de ikke var fundet i risiko jf. anvendte cut-off grænse. For andre kromosomale anomalier var 8
af de 12 cases detekteret ved cut-off 1:250, yderligere 1 ved cut-off 1:400 svarende til en
detektionsrate på 75 %. Yderligere ved en cut-off på 1:1000 ville 10 af de 12 cases
identificeredes svarende til en detektionsrate på 83,3 %. Til trods for en risiko < 1:1000 for
trisomi 21, blev en af de 3 i gruppen af andre kromosomale anomalier detekteret i forbindelse
med risikovurderingen, idet et abnormt nakkefoldsfund gav anledning til invasiv diagnostik,
hvor anomali blev verificeret. De resterende cases i denne gruppe blev detekteret ved rutine
undersøgelser senere i svangerskabet.
20

Figur 6 - Sand positiv risikovurdering.
12
10
8
Cases
6
4
2
0
20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-43 år
+21 Andre
Gravide med sand positiv risikovurdering (cut-off 1:400) grupperede i 5 aldersgrupper (n = 26). 20-24 år: 11,5 %, 25-29 år: 7,7
%, 30-34 år: 38,5 %, 35-39 år: 38,5 %, 40-43 år: 3,8 %
Af figur 6 fremgår fordelingen af gravide med sand positiv risikovurdering i absolutte tal i fem
aldersgrupper på baggrund af cut-off 1:400.
Det ses at de to grupper inkluderende fra 30 år til og med 39 år udgør 20 af de i alt 26 sandt
positive cases. Også i denne figur er de ældste kvinder underrepræsenteret, hvorfor en stigende
tendens for trisomi 21 forekomsten ikke kan verificeres.
Et succeskriterium for effekt af risikovurderingen, er en øget hyppighed af afficerede fostre
detekteret prænatalt. Der er imidlertid stor usikkerhed forbundet med at estimere dette såvel
generelt i Danmark, som i aktuelle population på baggrund af begrænset tidsinterval og qua
dette få cases jf. skrivelse fra Sundhedsstyrelsen (44). Forventeligt er det endvidere, at andelen
af positive/abnorme prænatale karyotyper bør være stigende ved sufficient risikovurdering.
Derfor testes for forskelle i karyotype udfald (abnorm/normal) for 2002 og 2005 i de
inkluderede amter.
Tabel 9 - Prænatal karyotype status, Viborg Amt.
Abnorm prænatal karyotype
Normal prænatal
karyotype
2002 n = 251
2005 n = 105
7 (2,8 %) 244
12 (11,4 %) 93
Fishers eksakt test, p = 0,0029 RR = 0,2440 (CI: 0,09881 – 0,6027)
21

Hyppigheden af prænatale abnorme fund i Viborg Amt i år 2002 og 2005 (N = 156). Tallene i parentes angiver
sand positivraten.
Af tabel 9 fremgår det, at der er signifikant forskel i hyppigheden af abnorme prænatale fund
mellem de to perioder og at det samlede antal undersøgelser er reduceret fra 251 i 2002 til 105
i 2005 (p < 0,05). Der er således tale om en stigning af sand positiv raten på ca. 400 % for
prænatale abnorme fund fra 2002 til 2005 i Viborg amt, sammenholdt med et fald i det samlede
antal analyser på ca. 60 %.
Tabel 10 - Prænatal karyotype status, Århus Amt.
Abnorm prænatal karyotype
Normal prænatal karyotype
2002 n = 425
2005 n = 286
Fishers eksakt test, p = 0,0006
30 (7,1 %) 395
44 (15,4 %) 242
RR = 0,4588 (CI: 0,2957 – 0,7119)
Hyppigheden af prænatale abnorme fund i Århus Amt i år 2002 og 2005 (N = 711).
Tallene i parentes angiver sand positivraten.
Af tabel 10 fremgår det, at der er signifikant forskel i hyppigheden af abnorme prænatale fund
mellem de to perioder (p < 0,05). Stigningen i sand positiv raten er således ca. 200 % fra 2002
til 2005, med et fald i antal af analyser på ca. 30 %
Sammenholdt Viborg og Århus amter ses den største reduktion i det totale antal prøver i
Viborg Amt, hvilket er fundet signifikant ved p = 0,0006
Figur 7 - Præ- og postnatal diagnostik af trisomi 21 i Århus Amt.
22

20
18
16
14
12
10
Levende fødte
Prænatal diagnosticeret
8
6
4
2
0
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Figur af udviklingen af henholdsvis prænatal og postnatal diagnostik af trisomi 21 i Århus Amt fra 1996 til 2005 (N = 176).
Antal pr. år vs. Fødselsår.
Af figur 7 fremstår en kurve over præ- og postnatalt diagnosticerede trisomi 21. Der ses en
betydelig forøgelse i antallet af prænatalt diagnosticerede tilfælde og samtidig en faldende
tendens i antallet af levende fødte børn med Down syndrom.
Effektmål 5 - Positiv prædiktiv værdi
Sandsynligheden for et afficeret foster ved en positiv test, er afhængig af cut-off grænsen.
Vælges en lav risiko cut-off eksempelvis ved 1:1000, vil kun en lille del af de gravide som
screenes positiv have et afficeret foster, Omvendt vælges et højrisiko cut-off vil en stor del af
de screen positive gravide have et afficeret foster. Sammenhængen for studiepopulationen er
beskrevet nedenfor.
Figur 8 - Positiv prædiktiv værdi ved forskellige cut-off.
23

70,00%
60,00%
50,00%
PV+ (%)
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
Cut-off 1:5 Cut-off 1:10 Cut-off 1:20 Cut-off 1:50 Cut-off 1:100 Cut-off 1:250 Cut-off 1:400 Cut-off 1:750 Cut-off 1:1000
Positiv prædiktiv værdi ved forskellige cut-off i studiepopulationen (N = 4243).
Af figur 8 fremgår det at den prædiktive værdi af en positiv test for en cut-off på 1:250 er
18,4%, 1:400 15,4 % og ved 1:1000 8,4 % i pågældende kliniske situation. Ved cut-off 1:20
ses det at andelen af gravide med en positiv test der har et afficeret foster er 44,1 %. Der ses
imidlertid at hældningen udlignes omkring cut-off 1:100 til cut-off 1:1000, hvilket primært kan
henføres til få cases i pågældende interval.
Figur 9 - Positive prædiktive værdier som funktion af alder ved cut-off 1:400.
24

35%
30%
25%
PV+ (%)
20%
15%
10%
5%
0%
20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-43 år
PV+
Til trods for at estimaterne er behæftet med væsentlig usikkerhed som konsekvens af lille
datamængde, ses det, at den prædiktive værdi for en positiv test divergere med 0,4 % mellem
aldersgruppen 25-29 år og aldersgruppen 40-43 år. Imidlertid er gruppen af 25-29 årige i et
større omfang repræsenteret i studiepopulationen hvor middelværdi for alder var 29,8 år. Dette
kan henføres til den øgede aldersbetingede risiko.
5. Diskussion
5.1. Resultater
Idet risikovurderingens fundament er det informerede samtykke er dette også forudsætningen
for at blodprøven tages ved den praktiserende læge i forbindelse med tidlig
svangerskabsundersøgelse. Fund i studiet viser qua 77 % tilslutning til komplet
risikovurdering, at Århus modellen hvor dette er logistikken fungerer i stort omfang. Af de fire
opstillede undergrupper vil der formentligt altid være gravide der helt eller delvist fravælger
tilbud i offentligt svangeromsorgs regi uagtet om undersøgelserne er invasive og forbundet
med risici, eller om de er noninvasive. Ud fra stikprøverne, fandtes at netop et decideret fravalg
var gældende for ca. 2 %. Det er imidlertid uvist hvor stor en andel af de gravide der er længere
end 13+6 i svangerskabet ved første registrering jf. undergruppe 3, der kan henføres til et
fravalg. Her kunne fokusgruppe interviews eller spørgeskemaundersøgelser afdække årsagerne,
da det findes problematisk hvis årsagen eksempelvis er manglende information som jo netop er
fundamentet i programmet.
Ved journal gennemgang af stikprøven for Århus Amt, fandtes, at 4 patienter der havde første
registrering i Astraia ved en gestationsalder over 13+6, havde navne der indikerede anden
etnisk herkomst end dansk, at 1 patient fravalgte 2. trimester screening, hvilket givetvis kan
henføres til et udokumenteret fravalg af 1. trimester risikovurdering. Der er ikke identificeret
25

studier efter OSCAR princippet, hvor årsager til manglende tilslutning er beskrevet. Det kunne
imidlertid være relevant at undersøge om et bredere tidsperspektiv for undersøgelser jf. Århus-
Viborg modellen medfører større tilslutning, eller om gravide "tabes" til fordel for delvis
risikovurdering grundet flere undersøgelses dage.
Fjerde undergruppe kan givetvis også forbedres idet den mangelfulde "tilslutning" formentligt
kan henføres til procedurer fejl i forbindelse med dokumentation af risikovurdering og betyder
en underestimering i forhold til tilslutningen, hvilket fordrer at udarbejdede kliniske
retningslinjer for indtastning i databasen følges. Ved stikprøvegennemgang i Viborg Amt,
fandtes, at samtlige patienter med mangelfuld registrering var tilknyttet Sygehus Nord Thisted
(defineret ved identificering af personale/sonograf), som var i implementeringsfasen med
Astraia. Dette kan betyde en underestimering af den reelle tilslutning til risikovurderingen i
Viborg Amt og at problemet ikke var aktuelt på Sygehus Viborg. Konsekvensen af
indtastningsfejl kan resultere i misklassifikation og således om den gravide vurderes i risiko.
Endvidere vil der være gravide for hvem den kombinerede risikovurdering ikke er aktuel, men
hvor delelementer samt andre parametre kan tages i betragtning jf. 2. undergruppe med legitimt
frafald i stikprøverne. I denne gruppe findes også de gravide der er ekskluderet fra nærværende
studie. Antages delvis risikovurdering jf. undergruppe 2 og 4, at være tilslutning, ville ca. 90 %
af de gravide således have været tilsluttet programmet.
Sundhedsstyrelsen opgiver ikke en forventet tilslutning til programmet, men relateret til
generel screening antages tilslutningen god (51).
Proportionen af gravide der screenes positivt øges som konsekvens af øget cut-off grænse jf.
figur 2. Screen positiv raten bør sammenholdes med detektionsraten, som i studiepopulationen
stagnerer mellem cut-off 1:250 og 1:750 på 85 %, til trods for at screen positiv raten er
henholdsvis 3,2 % ved 1:250 og 7,8 % ved 1:1000. Spencer beskriver, at kvinders ønske om
invasiv diagnostik er associeret til omfanget af risiko, således at kvinder med et samlet risiko
estimat på 1:50 hyppigere vil vælge invasiv diagnostik end eksempelvis en kvinde med en
risiko på 1:200. Hermed betones væsentligheden i at risiko estimaterne er valideret (22).
Endvidere sammenholdes i studiet mean værdierne for de forskellige estimerede risici og
prævalensen og der findes en correlations coefficient på r=0,9995 (22). Også i det australske
studie findes i gruppen af høj risiko patienter (>1:300), en øget hyppighed af invasion ved
risiko > 1:50 (88 %) end i gruppen af gravide med risiko 1:100-1:300 ( 62 %) (23). Nicolaides
et al. finder ligeledes at frekvensen af invasiv diagnostik øges ekspotentielt med øget
risikoestimat og det konkluderes at gravide kvinder er i stand til anvende sofistikeret
information om screening til en videnskabelig og etisk rationel beslutning omkring invasiv
diagnostik (24). Et hollandsk kohorte studie finder at 90 % af de inkluderede gravide mener at
information om prænatal screening var relevant, samt at de herefter var kompetente i forhold til
at træffe informeret valg (52). Dette kan ekstrapoleres til gravide som generel population af
unge, primært raske der søger information og træffer informerede valg og fordrer desuden at
risikogrænser er såvel klinisk relevante, som relevante for gravide.
Risikogrænse er associativt til omfanget af invasiv diagnostik, hvilket er væsentligt idet den
invasive diagnostik er forbundet med en procedurerelateret abort risiko på ca. 1 % (53). Ved en
26

cut-off grænse på 1:400 fandtes 4 % af populationen i risiko, hvilket er i overensstemmelse
med forventningerne til designet af programmet. Dette skal imidlertid sammenholdes med
falsk positivraten som var 3,4 % og andelen af sandt positive gravide således 0,6 %.
Risikoen for en positiv screening, som funktion af alder illustreres med en venstreskæv kurve
hvilket givetvis er udtryk for at yngre kvinder i populationen generelt har mindre risiko for et
positivt testresultat ud fra antagelsen om normalfordeling af alder. Som konsekvens for alders
betydning i risikoalgoritmen, antages det forventeligt at kurven vil stige som funktion af alder,
idet a priori risikoen som det eneste af de fire hovedparametre (Aldersrisiko, MoM værdier af
PAPP-A og frit beta hCG, og MoM værdi af nakkefold) der indgår i det samlede risikoestimat
er afhængig af alder og således kan få kurven til at stige. Middelværdierne for alder af screen
positive gravide var i Viborg Amt mean: 34,2 år (CI: 32,74 – 35,63). Og i Århus Amt mean:
32,6 (CI: 31,73 – 33,51). Den høje risiko på 50 % for en 42 årig antages at skyldes en
tilfældighed, idet der ialt var 8 gravide i populationen på 42 år, heraf blev de 4 fundet i risiko
ved risikovurderingen. I modsætning hertil var der 7, 43 årige i populationen, hvoraf kun 1
fandtes i risiko, hvilket illustreres af knækket på kurven. Den markante stigning for 42 årige
kvinder ville formentligt være udlignet ved en større population.
Det findes at der ikke er signifikant forskel i screen positiv raten afhængigt af gestationsalder
ved blodprøvetagningstidspunkt vurderet ud fra enkelte gestationsuger. Imidlertid er der
tendens til at antallet af blodprøver er størst i 8 og 9 uge, hvilket kan være et udtryk for at det
er tidspunktet hvor gravide henvender sig til den praktiserende læge. Der fandtes ved poolede
data, at screen positiv raten er signifikant lavere ved tidlig blodprøvetagning i forhold til sen.
Hvorvidt dette er et udtryk for at gravide i øget risiko (ældre) henvender sig senere end yngre
og derfor vil påvirke screen positiv raten er uvist. Endvidere bør dette testes ved en subgruppe
analyse med henblik på om der er forskel i falsk positiv raten ved tidlig versus sen
blodprøvetagning.
For invasive undersøgelser, udtrykt ved prænatal karyotype bestemmelser, fandtes en betydelig
reduktion på ca. 60 % for Viborg Amt og ca. 30 % for Århus Amt, hvor den relative risiko for
invasiv diagnostik hverken var, RR=1 i Viborg eller Århus Amt, hvorfor hypotesen om ingen
effekt kan falsificeres. Stærkest association fandtes i Viborg Amt, hvor den relative risiko var
2,287 (CI: 1,833;2,853). Endvidere var der en signifikant afvigelse amterne imellem i 2002.
Dette kan sandsynligvis henføres til blandede tilbud om screening til gravide i Århus Amt på
daværende tidspunkt. Dette underbygges af, at den stærkeste association fandtes ved data fra
Viborg, i overensstemmelse med antagelsen om "rene" data fra 2002, hvor alderskriteriet var
bestemmende for antallet af invasive diagnostik undersøgelser. Dette er en kraftig indikation på
at forventningen om en reduktion af antallet af invasive diagnostiske undersøgelser jf.
Sundhedsstyrelsen er en realitet som følge af implementeringen af retningslinjerne.
Usikkerheden på dette estimat er dels at referencegruppen er antallet af fødsler og ikke antallet
af graviditeter og dels de gravide der trods øget risiko fravælger invasiv diagnostik. Det
antages dog at referencerne er sammenlignelige på begge områder.
27

Som pendant til Sundhedsstyrelsens imaginære ROC kurve (2), findes i studiet tilsvarende
resultater. De to kurver er dog ikke direkte sammenlignelige, idet Sundhedsstyrelsens
beregninger er foretaget med afsæt i aldersfordelingen og prævalensen af Down sydrom blandt
gravide i 1998, hvor der på baggrund af statistiske fordelinger af markørværdier blev defineret
en gruppe afficerede og en gruppe ikke afficerede på et hypotetisk plan. Denne kurve kan
dermed være såvel over, som underestimeret i forhold til prævalensen af Down syndrom tidligt
i graviditeten på en selekteret population.
Generelt illustrerer ROC kurver sammenhængen mellem korrekt diagnosticering af afficerede
og ukorrekt diagnosticering af uafficerede for en kontinuert diagnostisk test. En diagonal linje
fra nederste venstre hjørne til øverste højre hjørne angiver en test uden diskriminations evne.
En diagnostisk test med god diskriminations evne vil illustreres af en kurve nær øverste venstre
hjørne. Diskriminations evne - testens accuracy, kan endvidere estimeres ved beregning af
arealet under kurven, hvor et areal på 1 angiver den optimale test. I studiet findes arealet under
kurven at være 0,80. Sammenholdt med kurvens form antages således at testen har en god
diskriminations evne.
I studiet fandtes at der yderligere detekteredes et foster med kromosom anomali mellem den af
Sundhedsstyrelsen anbefalede cut-off 1:250 og den aktuelt anvendte på 1:400 i populationen.
Imidlertid betød dette en øget falsk positivrate på 0,8 %. For trisomi 21 ville der i intervallet
mellem Cut-off 1:400 og 1:1000 være detekteret yderligere et afficeret foster, dette ville, om
samtlige screen positive fik foretaget invasiv diagnostik, betyde ca. 1-2 procedurer relaterede
aborter som konsekvens af øget screen positiv rate. Dette indikerer et væsentligt etisk dilemma,
der desuden markeres i tidligere nævnte rapport, idet arbejdsgruppen under Sundhedsstyrelsen
efterlyser øget klarhed over det egentlige formål med et prænatalt tilbud i overensstemmelse
mellem såvel samfundsmæssige normer som den enkeltes integritet. Et sufficient alternativ til
ændringer i cut-off grænser kunne være, at inddrage yderligere parametre i risikovurderingen
af såvel serologisk, som sonografisk karakter. Dette er aktuelt i studiet af Nicolaides et al. hvor
en risikogrænse på 1:100 udvides med en intermediær gruppe mellem 1:101 og 1:1000 hvor
der undersøges yderligere med non-invasive parametre forud for potentiel diagnostik (32).
Dette i henhold til, at sandsynligheden for et afficeret foster ved en positiv test, afhænger
væsentligt af cut-off.
Prænatal karyotype status findes som en central indikator for at der har været effekt af
risikovurdering i forhold til reduktion af udført invasiv diagnostik og højere detektion. Dette
dels på baggrund af en signifikant reduktion i det totale antal prøver for Viborg Amt, svarende
til ca. 60 %, mens reduktionen i Århus Amt var ca. 30 %. Der fandtes desuden en signifikant
øget sand positiv rate for begge amter (p < 0,05). Det kan således konkluderes at testen har stor
accuracy, idet der i højere omfang udføres invasiv diagnostik på gravide med afficerede fostre.
At hele år for såvel 2002, som 2005 inddrages kan betyde en underestimering af det reelle
resultat, idet alderskriteriet til dels var bestemmende for invasiv diagnostik i 2005.
Usikkerheden på estimatet er prævalensen i de to perioder. Forventeligt må denne være højest i
2005, som en konsekvens af generel screeningsproblematik, idet tidlig undersøgelse vil betyde
fund af afficerede fostre der naturligt kunne være aborteret før en eventuel sen undersøgelse.
28

Data vedrørende postnatal diagnostik af kromosom anomali er behæftet med væsentlige
usikkerheder i forhold til at kunne tilskrive en effekt af risikovurderingen grundet det
begrænsede tidsinterval med interventionen. Der er imidlertid en klar tendens til reduktion i
antallet af børn født med Down syndrom ekspotentielt med en stigning i prænatal diagnostik af
fostre med trisomi 21 i Århus Amt. En sådan tendens kurve er kun relevant i Århus Amt, hvor
man gennem en årrække har haft blandede tilbud til gravide, men med udgangspunkt i
ovenstående fund vedrørende signifikant forøgelse i abnorme karyotyper detekteret prænatalt
og reduktion i udførte analyser, vil lignende resultater kunne findes i Viborg Amt med tiden.
Alder findes gennem resultatafsnittet at have en væsentlig betydning dels for risikoen for en
positiv screening - såvel sand som falsk, og dels for validiteten af data, idet der var få ældre
gravide i populationen. I studiet af Borrell et al.(36) inddeles studiepopulation i fire
aldersgrupper og der findes en variation i falsk positiv raten, som er konsistent med fund i dette
studie, idet falsk positivraten stiger som funktion af alder. Der er dog ikke en tendens til at
ophævelsen af alderskriteriet for prænatal diagnostik har haft konsekvenser for de gravide der
tidligere ville have fået tilbudt diagnostik, idet den aldersbestemte a priori også indgår centralt i
nuværende retningslinjer for prænatal diagnostik. I nærværende studie fandtes 15 sandt
positive gravide under 35 år, mens 11 var 35 eller derover.
5.2. Studiets reliabilitet
5.2.1. Metode
Studiet beror på sekundære data, der indgår som dokumentationsredskab i den daglige kliniske
praksis. Data blev akkumuleret i det omfang de ansås for relevante i forhold til opstillede
effektmål. Fordelen ved at data vedrørende invasiv diagnostik stammer fra Klinisk Genetisk
Afdeling, er at materialet udelukkende indbefatter invasive undersøgelser foretaget med
henblik på bestemmelse af karyotype. Modsat hvis data var hentet via Astraia databasen, da
ville der potentielt have forekommet invasive procedurer udført med anden indikation end
karyotype bestemmelse. Imidlertid er der en vis forsinkelse på indregistrering af data i Klinisk
Genetisk Afdelings database. Dette betyder at et fåtal af udførte karyotyper ikke er registret i
december måneds opgørelse, i disse tilfæle er karyotypen identificeret i Astraia. Der var 3
graviditeter i populationen, hvor der var foretaget komplet risikovurdering, men hvor de
gravide ikke var i øget risiko og kromosomsygdommen først identificeredes postpartum (alle
trisomi 21). Hvorvidt dette kan henføres til simple tilfældigheder eller affektion af
programmets design, kan kun tiden afklare. Således kan der principielt forekomme yderligere
"missed cases" i studiepopulationen, da ikke alle gravide per se er nedkommet. Dette kan have
konsekvens for estimerede detektionsrater og dermed risikovurderingens diskriminationsevne.
29

At studiet metodemæssigt udelukkende inkluderede gravide med komplet risikovurdering har
betydet en underestimering af effekten af programmet, idet der vil forekomme gravide hvor et
delelement i risikovurderingen er så abnormt, at det er indikation for invasiv diagnostik. Ved
inkludering af gravide med delvis risikovurdering, ville yderligere 32 gravide have været i
screen positiv gruppen, indbefattende 4 "cases". Endvidere har begrænsningen til en samlet
betragtning af risikoen for trisomi 21 medført en teoretisk underestimering, idet en gravid i
studiet med en samlet risiko mindre end 1:1000 for trismomi 21, identificeredes med et foster
med trisomi 18 grundet abnorm nakkefold og høj risiko (1:69) for trismi 13 og 18. Således
skulle detektionsraten for andre kromosomale anomalier være 41,6 %, i modsætning til 33,3 %
ved cut-off 1:100. Det er således væsentligt at enkelte elementer i den samlede risikovurdering
betragtes i den kliniske praksis. Spørgsmålet er om en højere detektionsrate på en komplet
risikovurdering er mulig?
Ved ekskludering af hel eller delvis mangelfuld risikovurdering, er 1261 graviditeter, svarende
til 22,9 % ekskluderet. I denne population er der per se ingen missed cases, men jf.
ovenstående diagnosticeret 4 cases prænatalt som følge af positiv risikovurdering udfra
delelementer i risikovurderingen. Der har i studieperioden ikke været cases blandt gravide uden
registrering i Astraia, svarende til de 0,7 % jf. validering af databasen.
Ikke alle gravide der findes i øget risiko for kromosom anomali hos et foster vælger at få
foretaget invasiv diagnostik. Der har i studieperioden ikke været cases heriblandt, men en
enkelt gravid med et barn med trisomi 21 valgte at fortsætte graviditeten. Dette betyder
imidlertid en usikkerhed på ROC kurven, idet ikke alle risikovurderinger kan knyttes til et
dikotomt diagnostisk udfald. Imidlertid anses dette for ikke at have betydning idet fravalg
formentligt altid vil forekomme i henhold til ovennævnte studier, hvor opfattet risikos
korrelation med invasiv diagnostik beskrives. Tilsvarende studer findes relevant på en dansk
population, men vil forudsætte en større datamængde.
Som resultat af studiet ville inddragelse af data vedrørende frekvensen af utilsigtede fostertab
relateret til invaisv diagnostik være et godt effektmål som følge af interventionen. I
pågældende studie ville dette formentligt angå få data grundet lille population. Endvidere er det
som resultat af implementeringen væsentligt at betragte hvorvidt der har været en øget
provokeret abort frekvens som effekt af den signifikante ændring i abnorme prænatale
karyotype bestemmelser, hvilket imidlertid er fundet uden for tidsrammen.
5.2.2. Intern validitet
Selektions bias
Den valgte studieperiode for risikovurderingens effekt er begrænset, men ud fra antagelsen om
høj database komplethed, samt optimal tilslutning i forhold til implementering i maj måned
2005 og tidsmæssig begrænsning af studiet er perioden sufficient. En længere studieperiode
ville imidlertid have betydet flere cases og mere valide resultater. Endvidere er studiet præget
af mangelfuld follow-up, idet ikke alle gravide i studiepopulationen endnu er nedkommet og
30

der kan potentielt forekomme missed cases. Dette fordrer krydstjek med Dansk Cytogenetisk
Centralregister ultimo oktober 2006, hvor eventuelle kromosomale anomalier vil være
identificeret og registret (45). I gruppen af gravide der er screenet negative kan der være
forekommet missed abortion og intrauterin fosterdød, hvor der ikke er foretaget karyotype
bestemmelse. Dette er en mangel ved studiet og samme problematik er fundet i studiet af
Borrell et al.(36). At studiet inkluderer gravide fra to forskellige regioner i landet er en fordel,
idet der kan være sociodemografiske forskelle mellem de to amter og en skævvridning af
uidentificerede confoundere minimeres. Endvidere muliggøre inddragelse af 2002, primært for
Viborg amts vedkommende, som reference periode for gold standard af prænatal diagnostik,
eksplicitering af en effekt der kan direkte henføres til interventionen. Imidlertid er der en
begræsning i forhold til reference til antallet af udførte kayotyper, idet antallet af fødsler
anvendes. Dette er fundet sufficient, idet det er vanskeligt at estimere antallet af graviditeter,
dels fordi nogle ikke når at opdage svangerskabet (tidlig spontan abort) og dels på grund af
manglende registrering forud for fødsel. Imidlertid antages de to perioder at være
sammenlignelige i såvel antal, som aldersfordeling.
Ved at ekskludere gravide med manglende, eller delvis risikovurdering, ekskluderes implicit
flerfoldsgraviditeter. Denne population er karakteriseret ved at være gennemsnitligt ældre end
enfolds gravide og baggrunds risikoen for kromosom anomali er dermed større.
Med henblik på hvorvidt resultater kan tilskrives interventionen og ikke er associeret til andre
eksponeringer, kunne der potentiel have været ekskluderet patienter med blødning før
risikovurdering, graviditeter med donor oocyter, gravide med diabetes mellitus, tidligere
afficerede graviditeter etc. Målet med risikovurderingen er et bredt populationsbaseret tilbud
og det her ikke været en del af formålet med studiet, at betragte gravide med øget, eller
potentielt øget risiko.
Informations bias
Data bygger på dokumentation af den daglige kliniske praksis og er ikke etableret til studiets
formål hvilket anses for en fordel i pågældende sammenhæng. En begrænsning ligger
imidlertid i stikprøvekontrollerne, hvor differentieringen i de fire undergrupper bygger på
dokumentation i Astraia, samt journaler. Optimalt skulle gravide adspørges med henblik på
plausible årsager til manglende tilslutning.
Effektmål
Usikkerhed i klassifikation af de 5 opstillede effektmål anses for lille. Ud fra generelle termer
anvendt til beskrivelse af diagnostike tests, findes de relevante og objektive.
Bias
En potentiel systematisk skævvridning kan være aktuel for såvel blodprøve analyse, som
nakkefoldsscanning. Apparatur til analyse af blodprøver, er underlagt en trunkering for
risikoestimeringen, for at validiteten af denne opretholdes udføres kalibrering af maskinellet.
Idet samtlige analyser for studiepopulationen varetages på Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby
Sygehus, antages en potentiel systematisk skævhed for ubetydelig for den interne konsistens af
31

studiet. Imidlertid er trunkering af apparatur et væsentligt element ved ekstrapolering af
resultater. Endvidere kan vanskelige oversigtsforhold, eksempelvis grundet adipositas ved
scanningen have betydning for måling af nakkefold. Estimater for legitimt fra fald ved
stikprøvekontrol, kan indikere en skævvridning idet årsagen knyttes til 4,4 % i Århus Amt
mens tallet er 7,1 % i Viborg Amt. Hvorvidt dette eksempelvis skyldes øget tendens til
adipositas i Viborg Amt, eller forskelle blandt sonografer i de rspektive amter er uvist. Som en
del af certificeringskriterierne for sonografer, auditeres såvel inter- som intraobservatør
variationer, hvorfor usikkerheden på målene forventes minimale.
Confundere
Væsentligste potentielle confounder for øget ricisi for kromosom anomali hos et foster, er
alder. Det har imidlertid været hensigten at betragte den samlede population af gravide, hvorfor
der ikke er ekskluderet i forhold til alder, eller stratificeret herfor i analyser. Endvidere er
middelværdien for alder harmonisk med gennemsnitsalderen for fødende i Danmark 2005 på
30,7 år (54). Og middelværdierne for alder var den samme i de to amter. Endvidere er
homogenitet i studiepopulationen søgt opnået ved restriktion af gravide med delvis
risikovurdering, idet en af årsagerne hertil kunne være svært abnorme fund ved delelementer af
risikovurderingen, som medførte direkte invasiv diagnostik. Nyere studier viser at forhøjet
BMI hos den gravide kan medføre lave PAPP-A og frit β-hCG værdier, og at parametrene er
signifikant influeret af BMI (55). Der er imidlertid korrigeret for den gravides vægt på
blodprøvetagningstidspunktet i risikoberegningen.
5.2.3. Ekstern validitet
Den eksterne validitet af studiet, er blandt andet afhængig af studiets interne validitet som
antages tilfredsstillende.
Ovenstående begrænsninger ved nærværende studie har ikke betydelig konsekvens for
konsistensen til andre studier, idet flere af de i litteratur tabellen refererede studier ligeledes
ekskludere flerfoldsgraviditeter, samt gravide med kun delvise undersøgelser i
risikovurderingen. Det begrænsede tidsinterval med en veletableret prænatal diagnostisk
intervention, samt studiets tidsbegrænsning, har imidlertid betydning, da follow-up ikke er
optimal, idet ikke samtlige gravide i populationen endnu er nedkommet, således kan der
forekomme yderligere missed cases i såvel screen positiv, som screen negativ gruppen.
6. Konklusion
Kommissoriet for specialet var en tidlig vurdering af en potentiel effekt af et bredt tilbud om
prænatal risikovurdering til alle gravide. Herunder tendenser vedrørende prænatal diagnostik i
Århus og Viborg amter, der kan henføres til implementeringen af Sundhedsstyrelsens
retningslinjer for prænatal risikovurdering og fosterdiagnostik fra 2004.
32

Den første forudsætning for effekt er at gravide vil programmet - at der i højt omfang er
tilslutning. Dette viser sig at være indfriet, idet 77 % af studiepopulationen på 4243 gravide,
var registeret med komplet 1. trimester risikovurdering. Der er imidlertid berettiget grund til at
tro, at tilslutningen som den er defineret i nærværende studie dels er underestimeret, idet
henholdsvis 5,1 % for Viborg Amt og 6,7 % for Århus Amt havde mangelfuld risikovurdering
relateret til procedurer fejl i implementeringsfasen. Desuden ville tilslutningen være væsentligt
forøget hvis gravide med delvis risikovurdering var inkluderet. Et decideret fravalg af hel, eller
delvis 1. trimester risikovurdering er kun fundet til ca. 2 %.
Screen positivraten ændredes markant som funktion af ændringer i cut-off. Den jævnfør
Sundhedsstyrelsen optimale screen positiv rate på ca. 4 % er indfriet ved en risikogrænse på
1:400. Der fandtes ikke forskel i screen positivraten med udgangspunkt i gestationsalderen ved
blodprøvetagningstidspunktet, dog fandtes signifikant lavere screen positivrate ved tidlig
blodprøvetagning (gestationsugerne 8, 9 og 10) i forhold til sen blodprøvetagning
(gestationsugerne 11, 12 og 13) (p = 0,025).
Som et udtryk for høj accuracy af interventionen, fandtes signifikant færre prænatale karyotype
bestemmelser i såvel Århus, som Viborg Amt. Stærkest var associationen i Viborg Amt, RR =
2,287 (CI: 1,833 - 2,853), hvilket underbygger hypotesen om rene data fra Viborg i 2002, hvor
det således var alderskriteriet, der var bestemmende for invasiv diagnostik. Endvidere fandtes,
at der var signifikant flere prænatale abnorme fund i 2005 end i 2002 (p < 0,05), i begge amter.
Der fandtes således en stigning i sand positiv raten på ca. 400 % for prænatale abnorme fund
fra 2002 til 2005 i Viborg Amt, sammenholdt med et faldende antal analyser på ca. 60 %. Også
i Århus Amt var sand positiv raten øget med ca. 200 % fra 2002 til 2005, med et fald i det
samlede antal analyser på ca. 30 %. Dette kan henføres til at diagnostik af kromosom anomali i
højere grad foretages præ- imodsætning til postnatalt og på reelle risikogravide.
Af ROC kurven kan det konkluderes, at en risikogrænse på 1:400 er forbundet med en
detektionsrate på 85 % (CI: 62,11 % - 96,79 %) for en falsk positivrate på 3,4 % for trisomi 21,
hvilket er i overensstemmelse med Sundhedsstyrelsens forventninger. For andre kromosomale
anomalier var detektionsraten jf. første trimester risikovurderingen 75 % (CI: 42,81 % - 94,51
%), svarende til 9 af 12 cases, imidlertid blev samtlige cases identificeret prænatalt, dels på
grundlag af misdannelsesscanning i 19. svangerskabs uge og dels som grundlag af abnorm
nakkefold som enkeltstående parameter i første trimester risikovurderingen hvilket betyder at
detektionsraten er falsk for lav i et generelt prænatalt perspektiv. For gravide med foretaget
risikovurdering i studieperioden, er der født 3 børn med Down Syndrom, hvilket kan betegnes
som missed cases, idet samtlige tre kvinder har fået foretaget komplet risikovurdering med
falsk negativt resultat. Idet risikovurderingen kun i en begrænset tidsperiode har været
veletableret, er det ikke muligt at konkludere om dette kan henføres til usikkerheder ved
programmet eller simple tilfældigheder, hvorfor studiet fordres gentaget i et større tids- og
populationsmæssigt perspektiv.
33

7. Perspektivering
Flere studier viser at detektionsraten for prænatal risikovurdering og fosterdiagnostik kan øges,
hvis eksisterende kombinerede test integreres med yderligere noninvasive parametre. Dels på
det sonografiske område hvor det fænotypiske karakteristika lille flad næse ved Down syndrom
inddrages. Idet manglende næseben vurderet på nakkefoldscanningstidspunktet et stærkt
korreleret til trisomi 21. Endvidere er doppler undersøgelser af ductus venosus flow og
tricuspidal insufficiens nu veldokumenteret som screeningsmetoder for Down syndrom (37, 20,
55). På det biokemiske område, er ADAM 12 som er en transmembran metalloproteinase, der
blandt andet er udtrykt i placenta, et potentielt supplement til frit β-hCG og PAPP-A, men er
imidlertid endnu ikke beskrevet i prospektive studier (14). Med disse forudsætninger, vil det
således være muligt at øge risiko cut-off uden at påvirke invasiv raten og på et tidligt stade af
graviditeten.
34

8. Referenceliste
1. Nielsen K.B. Forebyggelse og genetisk rådgivning. In: Kamper-Jørgesen F, Almind G,
editors. Forebyggende sundhedsarbejde 3. udgave, 3. oplag. Munksgaard, København,
2000: 270-277.
2. Fosterdiagnostik og risikovurdering – Rapport fra en arbejdsgruppe.
Sundhedsstyrelsen, marts 2003.
3. Mikkelsen M. Prænatal diagnostik i Danmark, udvikling nuværende stade og
fremtidsudsigter. Nordisk medicin 1990;105: 5-7.
4. Dansk Cytogenetisk Central Register
http://www.sundhed.dk/wps/portal/_s.155/1923?_ARTIKEL_ID_=290905111510294
9&_ARTIKELGRUPPE_ID_=1044050606093228&contextfolderids=104405060609
4632%2C1044050606094632 27-05-2006.
5. Tabor A.
http://www.rigshospitalet.dk/rh.nsf/0/da8e43dd58cad00dc125709d002ec5f4?OpenDo
cument. 27-05-2006.
6. Larsen SO. et al. Prænatal diagnostik af Downs syndrom i Danmark 1980-1998 og
perspektiver for den fremtidige udvikling. Ugeskr Læger 2002;164: 4532-4536.
7. Retningslinjer for fosterdiagnostik – prænatalinformation, risikovurdering, rådgivning
og diagnostik. Sundhedsstyrelsen, september 2004.
8. Lov om patienters retsstilling. www.retsinfo.dk 1998.
9. Notat vedr. nye retningslinjer for fosterdiagnostik. Kbh.: Sundhedsstyrelsen, 10.
oktober 2003.
10. Wøjdemann KR. Screening for Down’s Syndrome in the first trimester A prospective
study of 9,941 women. Ph.d.thesis 2002.
11. Wøjdemann KR. et al. Quality assessment in prospective nuchal tranlucency screening
for Down syndrome. Ultrasound Obstetrics and Gynecology 2001;18: 641-644.
12. Patterson D. et al. Downs syndrome and genetics – a case of linked histories. Nat Rev
Genet. 2005;6(2): 137-147.
13. Down JL. Observations on the classification of idiots. In Ment Retard 1995;33: 54-56.
14. Friis-Hansen L. Indførelse af 1. trimester screening med dobbelt-test. Klinisk Biokemi
i Norden. 4. udgave, 2005;17: 18-28.
15. Hertz JM. Undervisningsmateriale, den biomedicinske linje, Den Sundhedsfaglige
Kandidatuddannelse 2005.
16. Wald NJ. et al. First and second trimester antenatal screening for Down’ syndrome:
the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health
Technology Assessment 2003;7(11).
17. Nicolaides KH. The 11-13+6 weeks scan. Fetal Medicine Foundation, London 2004.
18. Souka et al. Increased nuchal translucency with normal karyotype. American Journal
of Obstetrics and Gynecology 2005;192: 1005-21.
35

19. Wøjdemann KR. et al. Improved first-trimester Down syndrome screening
performance by lowering the false-positive rate: a prospective study of 9941 low-risk
women. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2005;25: 227-233.
20. Nicolaides KH. First-Trimester Screening for Chromosomal Abnormalities. Seminars
in Perinatology 2005;29: 190-194 © 2005 Elsevier Inc.
21. Spencer K. et al. Screening for chomosomal anormalies in the first trimester: does
repeat maternal serum screening improve detection rates? Prenatal Diagnosis 2002;22
(10): 903-906.
22. Spencer K. Accuracy of Down syndrome risks produced in a first-trimester screening
programme incorporating fetal nuchal translucency thickness and maternal serum
biochemistry. Prenatal Diagnosis 2002;22: 244-246.
23. Narelle C. et al. Community-based screening for Down’s Syndrome in the first
trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry. BJOG: an International
Journal of Obstetrics and Gynaecology 2005;112: 1561-1564.
24. Nicolaides KH. et al. Evidence-based obstetric ethics and informed decision-making
by pregnant women about invasive diagnosis after first-trimester assessment of risk
for trisomy 21. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;193: 322-326.
25. Fergal D. et al. First-Trimester or Second-Trimester Screening, or Both, for Down’s
Syndrome. The New England Journal of Medicine 2005;353;19: 2001-2011.
26. Wald NJ. et al. Antenatal screening for Down’s syndrome. Journal of Medical
Screening 1997;4: 181-247.
27. Bindra R. One-stop clinic for assessment of risk for trisomi 21 at 11-14 weeks: a
prospective study of 15 030 pregnancies. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology
2002;20: 219-225.
28. Schuchter K. et al. The first trimester ‘combined test’ for the detection of Down
syndrome pregnancies in 4939 unselected pregnancies. Prenatal Diagnosis 2002;22:
211-215.
29. Spencer K. et al. Screening for chomosomal abnormalities in the first trimester using
ultrasound and maternal serum biochemistry in a one-stop clinic: a review of three
years prospective experience. BJOG: an International Journal of Obstetrics and
Gynaecology 2003;110: 281-286.
30. Stenhouse EJ. First-trimester combined ultrasound and biochemical screening for
Down syndrome in routine clinical practice. Prenatal Diagnosis 2004;24: 774-780.
31. Avgidou K. et al. Prospective first-trimester screening for trisomy 21 in 30,564
pregnancies. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;192: 1761-1767.
32. Nicolaides KH. et al. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in
75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual riskorientated
two-stage first-trimester screening. Ultrasound in Obstetrics and
Gynecology 2005;25: 221-226.
36

33. Wapner R. et al. First-Trimester Screening for Trisomies 21 and 18. The New England
Journal of Medicine 2003;349: 1405-1413.
34. De Biasio P. et al. First-trimester Screening for Down Syndrome Using Nuchal
Transluency Measurement with Free β-hCG and PAPP-A Between 10 and 13 Weeks
of Pregnancy – the Combined Test. Prenatal Diagnosis 1999;19: 360-363.
35. von Kaisenberg CS. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal
translucency and maternal serum biochemistry at 11-14 weeks: a German multicenter
study. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2002;12: 89-94.
36. Borrell A. et al. First-trimester screening for trisomy 21 combining biochemistry and
ultrasound at individually optimal gestational ages. An interventional study. Prenatal
Diagnosis 2004;24: 541-545.
37. Soergel P. Screening for Trisomy 21 with Maternal Age, Fetal Nuchal Translucency
and Maternal Serum Biochemistry at 11-14 Weeks: A Regional Experience from
Germany. Fetal Diagnosis and Therapy 2006;21: 264-268.
38. Tabor A, Uldbjerg N. Et nyt tilbud til alle gravide: screening for Downs syndrom og
medfødte misdannelser. Ugeskr Læger 2005;167: 1399.
39. Risikovurdering og fosterdiagnostik – Information til gravide. Sundhedsstyrelsen og
Komiteen for Sundhedsoplysning. 1. udgave, 1. oplag, 2004.
40. Nicolaides KH. et al. One-stop clinic for assessment of risk of chromosomal defects at
week 12 of gestation. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2002;12:
9-18.
41. Christiansen M. et al. Total pregnancy-associated plasma protein A- a first trimester
maternal marker for Down’s syndrome: clinical and technical assessment of a polymonoclonal
enzyme immunoassay. Scand J Clin Lab Invest 2003;63: 407-416.
42. Schiøtt KM. et al. The ”Consecutive Combined test” – using Double Test from week
8+0 and Nuchal Transluency Scan, for first trimester screening for Down Syndrome.
Upubliceret materiale.
43. Uldbjerg N. Undervisnings materiale, Prænatal diagnostik.
http://www.sundhed.dk/Images/alle/amt_aarhus/pdf/Skejby_Sygehus/Afdelinger/Beha
ndlingsafdelinger/Gynaekologisk_Obstetrisk_Afdeling_Y/uddannelse_praenatal_diag
nostik.pdf. 30-10-2005.
44. Saugmann-Jensen P.
http://www.sst.dk/upload/tilsyn/biomedicin/fosterdiagnostik/down-born.pdf
45. Hertz JM. Faglig samtale med Overlæge dr. med Jens Michael Hertz, Klinisk Genetisk
Afdeling, Århus Sygehus.
46. Matzen P. et al. Evidensbaseret medicin. In: Hansen NE, Haunsø S, Schaffalitzky de
Muckadell OB, editors. Medicinsk kompendium bind 1. København: Nyt Nordisk
Forlag Arnold Busck, 2004: 12-23.
47. Juul S. Epidemiologi og evidens. 1 ed. Kbh.: Munksgaard, 2005.
37

48. Wulff HR, Gøtzsche PC. Diagnosebeslutningen. Rationel Klinik. København:
Munksgaard Danmark, 2002: 88-123.
49. Benn PA. Advances in prenatal screening for Down syndrome: II first trimester
testing, integrated testing, and future directions. Clinica Chimica Acta 2002;324: 1-11
50. Alderson P. Prenatal Screening, Ethics and Down´s Syndrome: a literature review.
Nursing Ethics 2001;8: 4.
51. Screening - en redegørelse - Det Etiske Råd 1999. 1999. Udgivet af Det Etiske Råd
April 1999, www.etiskraad.dk.
52. Moira A. et al. Women’s opinions on the offer and the use of nuchal translucency
screening for Down syndrome. Prenatal Diagnosis 2006;26: 105-111.
53. Tabor A. et al. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk
women. Lancet 1986: 1287-1293.
54. Fødselsregistret 2005 (foreløbig opgørelse). Nye tal fra Sundhedsstyrelsen 2006:3.
Sundhedsstyrelsen. www.sst.dk/publ/tidsskrifter/nyetal/pdf/2006/03_06.pdf. 03-04-
2006.
55. Wøjdemann KR. et al. First trimester Down syndrome screening: Distribution of
markers and comparison of assays for quantification of pregnancy-associated plasma
protein-A. Scand J Clin Lab Invest 2006;66: 101-112.
56. Cicero S. et al. Maternal serum biochemistry at 11-13+6 weeks in relation to presence
or absence of the fetal nasal bone on ultrasonograghy in chromosomally abnormal
fetuses: an updated analysis of integrated ultrasound and biochemical screening.
Prenatal Diagnosis 2005;25: 977-983.
57. http://www.sst.dk/Informatik_og_sundhedsdata/Download_sundhedsstatistik/Foedsler
_fertilitetsbehandling_og_abort/foedsler4.aspx. 13-11-2005.
58. Fødsler 1973- - Amt = (Viborg amt) & År = (2002-2005). Sundhedsstyrelsen.
http://sbank.sst.dk/cgi-bin8/broker_dsn.exe. 21-04-2006.
59. Fødsler 1973- - Amt = (Århus amt) & År = (2002-2005). Sundhedsstyrelsen.
http://sbank.sst.dk/cgi-bin8/broker_dsn.exe. 21-04-2006.
60. Wald NJ. et al. SURUSS in perspective. Seminars in perinatology 2005;29: 225-235.
61. Cuckle H. et al. Down Syndrome Screening in the First and/or Second Trimester:
Model Predicted Performance Using Meta-Analysis Parameters. Seminars in
perinatology 2005;29: 252-257.
62. Wapner RJ. First Trimester Screening: The BUN study. Seminars in perinatology
2005;29: 236-239.
63. Snijders RJM. et al. UK muliticenter project on assessment of risk of trisomi 21 by
maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. The
Lancet 1998;352: 343-346.
64. Rud B. Mål for diagnostiske tests ydeevne. Ugeskrift for læger 2005; 167: 3018-3022.
65. Greenberg RS. et al. Medical Epidemiology. 3 ed. Lange Medical Books/McGraw-
Hill, 2001.
38

9. Bilagsfortegnelse
Bilag 1:
Bilag 2:
Bilag 3:
Bilag 4:
Søgestrategi
Flowdiagram for baggrunds- og studiepopulation
Termer der anvendes til at beskrive en tests accuracy, samt 2 X 2 tabel
med fund i studiet
Ordforklaring
39

Bilag 1
Søgestrategi
Inklusions- &
eksklusionskriterier
Inklusionskriterier • Prospektive studier, metaanalyser, reviews, klinisk randomiserede undersøgelser og
followup studier.
• Engelsk og nordisk-sprogede publikationer fra 1999-2006.
• Studier vedrørende den kombinerede test for prænatal screening.
Eksklusionskriterier • Dyre eksperimentelle forsøg
Databaser Søgestrategi Antal hits
Medline/PubMed
Søgeord:
”First-trimester screening”
”First-trimester screening [MeSH] AND combined test”
“First-trimester screening for trisomi 21”
“Combined first trimester screening for trisomy 21”
“Prenatal screening [MeSH] AND combined test”
222 hits - 16 relevant
10 hits
59 hits - 9 relevant
14 hits - 1 relevant
1521 hits
The Cochrane Library “Screening for down syndrome” 26 hits - 0 relevant
“First trimester screening”
“Prenatal screening”
29 hits - 1 relevant
112 hits - 3 relevant
Den danske artikelbase
Sundhedsstyrelsen Fødselsregistret 2002-2005
Retsinfo
Lov om patienters retsstilling

Bilag 2
Flowdiagram over studiepopulationen

Bilag 3
Termer der anvendes til at beskrive en tests accuracy
Risikovurderingen…
Afficeret
Ikke afficeret
Positiv test a (sand positiv) b (falsk positiv) a + b
Negativ test c (falsk negative) d (sand negativ) c + d
a + c b + d n
Detektionsrate (sensitivitet):
Specificiteten:
Falsk positivraten:
Screen positivraten:
Prædiktiv værdi af en positiv test:
Andelen af afficerede gravide med en positiv test i
risikovurderingen. a / (a + c) X 100
Andelen af gravide med ikke afficerede fostre med
en negativ test i risikovurderingen. d / (d + b) x 100
Andelen af gravide med ikke afficerede fostre med
en positiv test i risikovurderingen. b / ( b + d) x 100
Andelen af gravide med en positiv test i
risikovurderingen. ( a + b) / n
Andelen af gravide med afficerede fostre der har en
positiv test. a / (a + b) x 100
Fund i studiet ved cut-off 1:400 (N = 4243)…
+ Kromosom
anormali
- Kromosom
anormali
+ Positiv test 26 143 169
- Negativ test 6 4068 4074
32 4211 4243

Bilag 4
Ordforklaring
Accuracy:
Dobbelttest:
DR:
FMF:
MOM:
OSCAR:
Rate:
Translokation:
Udtryk for en tests træfsikkerhed/ diskriminationsevne.
2 maternelle serologiske parametre, PAPP-A og frit β-hCG som kan måles
i første trimester.
Detektionsrate, den andel af de afficerede undersøgte der tester positivt.
Den af Sundhedsstyrelsen anvendte/anbefalede term for sensitivitet.
The Fetal Medicine Foundation. Organisering af kvalitetssikring af
nakkefoldsscanning.
Multiple of the Median, aktuel værdi af en biologisk markør hos en gravid,
divideret med den mediane værdi af markøren hos uafficerede gravide med
samme gestationsalder.
One-Stop Clinic for Assessment of Risk. Undersøgelser i risikovurderingen
foretages ved et klinikbesøg.
Hyppigheden af en begivenhed i relation til en risikotid, samt et
proportionsudtryk.
Udveksling af genetisk materiale mellem to kromosomer.
Quadruple test: Anden trimester test baseret på alfafotoprotein, østriol, frit β-hCG (eller
total hCG) inhibitor A samt maternel alder.