På kroppens slimhinder foregår en evig kamp mellem ... - Viden (JP)

4
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 3
I M M U N O L O G I
Kampen i
kroppen
På kroppens slimhinder foregår en evig kamp mellem horder af bakterier og
vores immunforsvar. Et af bakteriernes våben er at producere et enzym, der kan
klippe et bestemt antistof midt over. Denne evne er så smart, at naturen har
opfundet den fem gange uafhængigt af hinanden.
Af Lotte Maxild Mortensen
■ At der hersker en evig kamp i
mennesket er ikke nødvendigvis
en luftig påstand fra en psykolog
eller præst. Udsagnet kan
tages helt bogstaveligt.
Faktisk bebos menneskekroppen
af ti gange fl ere bakterier
end det antal celler, kroppen
selv er opbygget af. Vi huser
omkring hundredetusinde milliarder
bakterier, der hele tiden
kæmper indbyrdes og mod
menneskets forsvarsmekanismer
(immunforsvaret). Disse udgør
vores såkaldte normalfl ora. Bakterierne
er en uundværlig del af
organismen, blandt andet fordi
de er med til at holde kroppen
fri for farlige, sygdomsfremkaldende
bakteriearter. Desuden
forsyner bakterier i tarmen os
med vitamin K og B12, som
vi ikke selv kan lave. Generelt
lever mikroberne i harmoni
med mennesket og begge parter
drager fordel af forholdet. Dog
kæmper vores immunforsvar
mod bakterierne i normalfl oraen
for at begrænse deres antal,
så vi ikke bliver helt overvokset
med dem.
Slimhinderne
– kroppens slagmark
Slaget udspilles på slimhinderne,
dvs. i et sammenhæn-
gende område, der strækker sig
fra ørerne og øjnene gennem
næsen og munden til lungerne
og fra spiserøret og mavesækken
til tarmene. Slimhinderne
udgør et enormt areal på 400
kvadratmeter svarende til en
halv parcelhusgrund. I modsætning
til slimhinderne og huden
er kroppens indre organer og
blodbanen steril – dvs. fri for
bakterier, vira og svampe.
Flere hundrede forskellige
bakteriearter er tilstede på slimhinderne
og forudsætningen for,
at vi får et positivt udbytte af
deres tilstedeværelse er, at der er
en konstant balance i bakteriesamfundet.
Der er en indbyrdes afhængighed
mellem bakterierne på
samme måde som mellem dyr
og planter i et økosystem. De
forskellige arter udnytter hinandens
affaldsstoffer som næring.
Desuden kræver det at leve på
slimhinderne, at bakterien kan
hænge fast, så den ikke skylles
væk af spyt, slim og lignende.
Visse arter af bakterier kan
hænge fast på selve slimhinden,
mens andre er udformet sådan,
at de hænger fast ved at hæfte
sig til de andre fastsiddende
bakterier.
Der opstår på den måde hele
bakteriesamfund, som man
kunne sammenligne med et tårn
bygget af legoklodser.
En bakteriearts antal afhænger
altså på fl ere måder af
tilstedeværelsen af andre arter,
og vores normalfl ora kan derfor
opfattes som et kompliceret
dynamisk samspil.
Selvom bakterierne drager
nytte af hinanden, lever de ikke
i fredelig sameksistens. Der er
en evig konkurrence om pladsen
på slimhinderne, blandt andet
fordi der er begrænset adgang til
næringsstoffer. Visse bakterier
kan udskille væksthæmmende
substanser, der bruges til at
udrydde andre arter og dermed
skabe plads. Oven i bakteriernes
interne kamp om overlevelse
kommer kampen mod menneskets
immunforsvar, der bestandig
holder normalfl oraen nede.
Forsvaret af slimhinderne
Som bekendt er ikke alle bakterier
ligeså harmløse som størstedelen
af vores normalfl ora. En
lang række sygdomme skyldes
bakterier. Mange af de bakterier,
der giver sygdom, kan gennemtrænge
vores slimhinder og
begynde at formere sig i de ellers
sterile områder, f.eks. i blodbanen.
Udover at begrænse væk-
sten af normalfl oraens bakterier
på slimhinderne er immunforsvarets
opgave at holde de sterile
områder af menneskekroppen
helt fri for fremmede mikroorganismer.
Immunforsvaret er
opbygget af et avanceret system
af celler og proteiner, hvor hver
enhed er tilpasset til bestemte
funktioner.
Man kan betragte disse celler
og molekyler som specialiserede
soldater, der tilsammen udgør
menneskekroppens hær mod
mikroorganismerne. Den del
af immunforsvaret, der fi ndes
i de sterile dele af kroppen, er
specialiseret til at reagere meget
kraftigt på ethvert møde med en
mikroorganisme.
Tilstedeværelsen af noget
fremmed kan nemlig være en
livstruende situation. Immunforsvarets
reaktion kan i disse
tilfælde være ret voldsom og
ofte er det den, vi mærker, når
vi er syge. For eksempel er feber
og betændelse forårsaget af
bestemte immunreaktioner.
Immunforsvaret på slimhinderne
skal derimod kunne fungere
relativt fredeligt sammen
med normalfl oraen, som ikke er
tegn på en livstruende situation,
og som derfor ikke skal udryddes
af et voldsomt beredskab af

immunforsvarsceller. Hvis ikke
immunforsvaret var tilpasset
til dette, ville vi konstant have
feber og betændelse på slimhinderne.
Antistoffer
Et af de vigtige redskaber i
immunforsvarets hær er de
mange forskellige antistoffer, de
såkaldte immunoglobuliner. Det
specielle ved antistofferne er, at
de kan “huske” hvad de tidligere
har mødt af sygdomsfremkaldende
mikroorganismer. Det
er denne evne, vi udnytter ved
vaccination.
Antistoffernes rolle er at
markere fremmede mikroorganismer
ved at hægte sig på dem
og på den måde signalere til
immunforsvarets “bødler”, de
såkaldte effektorceller, at her er
noget, der skal angribes. Antistofferne
er opdelt, så de med
den ene ende kan binde til bakterier
og vira, mens den anden
ende signalerer til immunforsvarets
celler. Desuden har de
den funktion, at de sammen
kan binde til fl ere bakterier på
en gang, så disse dermed sammenklumpes
og bliver ukampdygtige.
Som nævnt tidligere er det
vigtigt, at kampen mod mikroorganismerne
på slimhinderne
ikke bliver for voldsom. Derfor
har vi på slimhinderne et helt
specielt antistof kaldet immunoglobulin
A, der adskiller sig
fra andre antistoffer ved ikke at
starte betændelsesreaktioner.
Der fi ndes to forskellige
udgaver af dette antistof: Type
1, der hovedsagligt fi ndes på
øvre slimhinder (f.eks. mund
og svælg) og type 2, der typisk
fi ndes på de nedre slimhinder
(f.eks. i tarmen). Desuden har
immunoglobulin A en særlig
form, hvor antistofmolekylerne
sidder sammen to og to eller
fi re og fi re og på den måde kan
binde og sammenklumpe bakterier
meget effektivt.
Stjæler immunforsvarets
kendetegn
Som modtræk mod vores
immunforsvar har bakterierne
udviklet en række egenskaber.
For eksempel fi ndes der på
slimhinderne i de øvre luftveje
Immunforsvaret
Vores immunforsvar består af et
yderst komplekst system af celler
og molekyler. De vigtigste aktører
i immunforsvaret er såkaldte Bceller,
fagocytter og T-celler.
B-cellernes hovedfunktion er
at producere antistoffer, der kan
binde til fremmedstof, som f.eks.
kan være bakterier eller virus.
Under en B-celles udvikling får den
antistof mod et helt specifi kt fremmedstof
fasthæftet på overfl aden.
Hvis B-cellen møder (og binder)
netop dette fremmedstof, formerer
den sig til en gruppe af såkaldte
plasmaceller, der producerer store
mængder af dette antistof i fri form
(se fi gur).
Der fi ndes enormt mange
forskellige B-celler i kroppen, og
derfor kan der næsten altid produceres
et passende antistof.
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 3
Når det frie antistof har bundet sig
til et fremmedstof, f.eks. en bakterie,
kan bakterien let genkendes af de
såkaldte fagocytter. Disse celler kan
optage og nedbryde fremmed stof (og i
øvrigt også kroppens egne døde celler)
i deres indre. Man siger populært, at
fagocytterne “æder” dét, som antistofferne
har gjort spiseligt (fra græsk:
fago = æde).
Der fi ndes forskellige slags fagocytter.
Nogle kan, udover at nedbryde
“ofrene”, udstille dele af dem på celleoverfl
aden. Dette har til formål at præsentere
det fremmede materiale for
en anden celletype i immunforsvaret,
nemlig T-cellerne, som i lighed med
B-cellerne reagerer på helt specifi kke
fremmedstoffer. Når T-cellerne “læser”
tilstedeværelsen af fremmed stof på
fagocytternes overfl ade, begynder de
at lave cytokiner. Cytokiner er en fæl-
I M M U N O L O G I
I mundhulen ses slimhinderne tydeligt. Det indsatte billede er taget med elektronmikroskop af mangfoldigheden
af bakterier i vores mundhule, »normalfl oraen«, i dette tilfælde fra overfl aden af en tand. Der er trængsel
om pladsen, så bakterierne hæfter sig fast på hinanden.
bakterie
antistoffer
B-celle
lesbetegnelse for nogle proteiner, der
som funktion har at intensivere og
styre de forskellige immuncellers aktivitet.
De bevirker f.eks., at umodne
fagocytter (monocytter) modnes og
bliver til de mere aktivt “ædende”
makrofager. Cytokinernes aktiviteter
kan ofte mærkes i hele kroppen,
bl.a. i form af feber. Nogle T-celler er
såkaldte cytotoksiske celler. De har
den rolle at få andre celler, der er infi -
ceret med virus eller bakterier, til at
nedbryde sig selv. Herved kan mikroorganismerne
blive tilgængelige for
virkningen af antistoffer og fagocytter.
B-cellers og T-cellers hukommelse
skyldes, at nogle af dem overlever
længe efter den første kontakt med
deres offer. Disse såkaldte “huskeceller”
(på engelsk: memory cells)
reagerer hurtigere og kraftigere
næste gang de møder offeret. Denne
mekanisme udnyttes ved vaccination.
fagocyt
Foto: Brian Schou Rasmussen, indsat foto: Mogens Kilian.
5

6
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 3
I M M U N O L O G I
Klipning af antistof
mange bakteriearter, der kan
klippe vores immunoglobulin
A1 antistoffer midt over, og dermed
undgå at blive “opdaget”
af effektorcellerne. Flere af disse
kan give mund- og tandsygdomme
såsom tandbylder og
paradentose.
Disse bakterier udskiller et
særligt enzym, som er i stand til
at ødelægge immunglobulin A1.
Enzymet kan simpelthen klippe
antistofmolekylet i to dele, så
det mister evnen til at signalere
til effektorcellerne. Bakterierne
har oven i købet den fordel, at
de halve antistoffer stadig hægter
sig på, så bakterierne dækkes
med de uvirksomme antistofdele
og derfor ikke virker fremmede
for immunforsvaret.
Blandt de bakterier, der
udskiller enzymet, udover de
harmløse af normalfl oraens
bakterier i mundhulen, de
tre farlige bakterier, der giver
meningitis; Neisseria meningitidis
(også kaldet meningokokker),
Streptococcus pneumoniae
(også kaldet pneumokokker) og
Haemophilus infl uenzae. Disse
tre bakteriearter kan alle via
de øvre luftveje og slimhinder,
gå over i blodbanen og derfra
videre til hjernen og forårsage
meningitis. Den såkaldte Hibvaccine
forhindrer infektion
med Haemophilus infl uenzae, en
vaccine mod pneumokokker er
ved at blive indført, mens det
stadig ikke er muligt at vacci-
enzym:
IgA1-protease
nere imod de hyppigste former
af meningokokkerne.
At overleve kampen på
slimhinderne
Det ser ud til at evnen til at
ødelægge immunglobulin A1
ved at producere det specielle
enzym er vigtig for bakteriernes
overlevelse.
Ligesom dyr og planter er
bakterier opdelt i arter efter
deres slægtskab. Når samme
evne gennem evolutionen er
udviklet uafhængigt i forskellige
arter tyder det på, at denne evne
er meget vigtig. Det er netop
tilfældet med enzymet, der mere
specifi kt kaldes IgA1-proteaser.
De er fundet i mindst fem forskellige
evolutionære udviklingslinier,
hvilket vil sige, at naturen
fem gange uafhængigt af hinanden
har “opfundet” proteaser,
der helt specifi kt klipper vores
immunoglobulin A1 over.
Man har også fundet, at
bakteriearter har overført genet
for IgA1-proteasen til andre
arter. På ægte darwinistisk vis
øges overlevelsen for de bakterieceller
med det overførte gen
i forhold til de bakterieceller
af samme art, der ikke har fået
genet overført. Efter en lang
række af generationer er kun de
bakterier, der har genet, tilbage,
og en ny egenskab er dermed
tilført arten. Man kan sige, at
en positiv udvælgelse har fundet
sted. Alt sammen tyder det på,
Når antistoffet immunoglobulin
A1 (markeret med
rødbrun) møder en bakterie
binder det sig til bakteriens
overfl ade. Med den
ende, der vender væk fra
bakterien signalerer antistofferne
til de såkaldte
»effektorceller«, at her er
noget, der skal angribes.
Imidlertid kan (mange) bakterier
producere et enzym
– IgA1-protease – der
klipper dette antistof midt
over. Dermed er bakterien
skjult for immunforsvaret.
at funktionen – at tilintetgøre
vores immunglobulin A1-antistoffer
– har stor betydning for
disse bakteriearters overlevelse
på vores slimhinder.
I mit specialeprojekt har jeg
netop fundet en sådan genoverførsel
mellem to slægter. Det
viste sig, at genet, der sørger for
produktion af IgA1-proteasen
i bakteriearten Gemella haemolysans
fuldstændigt lignede
det tilsvarende gen hos visse
streptokokker, der ellers er bakteriologisk
meget forskellig fra
Gemella.
Dette viser, at genet fra
streptokokkerne sandsynligvis
er blevet overført mellem de to
arter. Både Gemella haemolysans
og streptokokkerne fi ndes som
en del af vores normalfl ora i
mundhulen, men mange af disse
er også årsag til en række alvorlige
sygdomme i mundhulen og
andre dele af kroppen.
Takket være antibiotika er
vi endnu i stand til at vinde
kampen mod de sygdomsfremkaldende
bakterier. Men
det er muligvis en stakket frist
på grund af mange bakteriers
udvikling af antibiotikaresistens
bl.a. som følge af genoverførsler.
En bedre forståelse af samspillet
mellem bakterierne og
vores immunforsvar kan måske
bidrage til, at vi kan udvikle
bedre behandling og forebygge
de sygdomme, som bakterierne
forårsager. ■
Om forfatteren
Lotte Maxild Mortensen er
cand. scient.
Institut for Medicinsk Mikrobiologi
og Immunologi
8000 Århus C
e-post: lmm@microbiology.au.dk
Artiklen er baseret på en
artikel til Novo Nordisk og
Novozymes minisymposium
for scholarstipendiater, hvor
artiklen opnåede en førsteplads
i kategorien “Populærvidenskabelig
artikel”. Der uddeles
årligt omkring 30-40 Novoscholarstipendier
til universitetsstuderende
inden for et
bredt spekter af fagområder.
Yderligere læsning:
Kilian M, J Reinholdt, H
Lomholt, K Poulsen, EV
Frandsen: Biological signifi -
cance of IgA1 proteases in bacterial
colonization and pathogenesis:
critical evaluation of
experimental evidence, 1996,
APMIS, vol. 104:321 – 338.