Kapitel 4 - Liv.dk

4. Onkogener og tumorsuppressorer
– Kræftcellernes svar på speeder og bremse
Dette kapitel fortæller,
· hvorfor kræftceller deler sig ukontrolleret
· hvad et onkogen er
· hvad en tumorsuppressor er
· hvad denne viden kan bruges til
En kræftcelle – en slidt bil med speederen i bund
og uden bremse
Kræftcellen bliver ofte sammenliget med en slidt gammel bil,
hvor speederen er trykket i bund, og hvor bremsen mangler.
Med det billede i tankerne forestiller man sig en bil, som
bare bliver ved med at køre af sted og ikke er til at stoppe.
Men før vi hopper med på vognen – for det gør vi – vil vi
præcisere, hvordan vi vil overføre dette billede til en kræftcelle:
En kræftcelle med "speederen i bund" og "uden bremse"
er en celle, som hæmningsløst kaster sig ud i den ene celledeling
efter den anden. Vi vil bruge resten af kapitlet på at
forklare, hvad "speederen" og "bremsen" er i cellesprog.
Først vil vi se på, hvordan speederen reguleres i en normal
celle, og hvordan speederen sætter sig fast i kræftceller.
Dernæst vil vi se, hvordan bremsen reguleres i en normal
celle, og ikke overraskende, hvordan bremsen går i stykker i
kræftceller.
Til sidst vil vi fortælle, hvordan speederen og bremsen i
fællesskab bestemmer, om cellen skal dele sig i to. Alt dette
vil samtidig forklare, hvorfor celledelinger foregår meget
kontrolleret i normale celler, og hvordan kræftceller mister
denne kontrol.
Normale celler bestemmer ikke deres egen skæbne
Historien om normale cellers speedere og bremser starter på
cellens overflade. For det er ikke cellen selv, som bestemmer,
om den skal dele sig eller lade være. Det er derimod
signaler afleveret fra andre celler til cellens overflade, som
bestemmer cellens skæbne. Hvis den overvejende del af signalerne
fortæller cellen, at den skal dele sig, deler cellen sig.
Hvis den overvejende del af signalerne fortæller det modsatte,
nemlig at cellen skal stoppe sin deling, stopper cellen
sin deling.
Det vil sige, at en normal celle er en meget social celle,
som kun gør de ting, den får besked på.
Hvor kommer signalerne fra?
Signalerne kan enten komme fra naboceller i det væv, hvor
cellen befinder sig – parakrin signalering (græsk: para = ved
siden af), eller også fra blodbanen, hvor signalerne kan være
produceret et helt andet sted i kroppen – endokrin signalering
(græsk: endon = indvendig). På den måde indgår cellerne
i et tæt samarbejde, som sørger for, at hvert væv opretholder
sin rette størrelse og en struktur, som er forenelig med
kroppens behov (figur 4.1).
Nogle få celler, og især kræftceller, kan både producere
og modtage deres egne signaler – autokrin signalering (græsk:
autos = selv).
Figur 4.1. Tre forskellige former for signalering.
Onkogener og tumorsuppressorer
29

Ved parakrin og autokrin signalering afgiver en celle et signalmolekyle,
som kun kan påvirke de nærmeste celler – der er
tale om en afstand på under 1 mm. Signalmolekylerne bliver
også kaldt lokalhormoner. Lokalhormoner kommer ikke i kontakt
med blodbanen, men bliver derimod afgivet til det rum,
som er mellem cellerne og kaldes det ekstracellullære rum.
På den måde adskiller lokalhormoner sig fra normale hormoner,
som bruges ved endokrin signalering. Normale hormoner
bliver lavet i kirtler og bagefter afgivet til blodbanen,
hvor hormonerne rejser rundt og påvirker mange celler, som
er fordelt i hele kroppen. Fokus i meget af denne bog vil
være på den enkelte celle og dens nære miljø. Vi vil derfor
fokusere på virkningen af lokalhormoner frem for hormoner,
der påvirker cellerne via den endokrine signalering.
Lokalhormoner er ikke ét bestemt signalmolekyle, som
har én funktion. De er mange forskellige molekyler, som
påvirker deres målceller på vidt forskellige måder. De lokalhormoner,
som får deres målcelle til at dele sig, kaldes
vækstfaktorer. Omvendt vil vi kalde de lokalhormoner, som
bremser en celles deling, for antivækstfaktorer.
Fra vækstfaktor til celledeling
Nu forestiller vi os, at en celle har modtaget mange vækstfaktorer
fra nabocellerne. Vækstfaktorerne binder sig til særlige
receptorer på overfladen af cellen. Receptorer (latin: en
som optager noget) er antennelignende proteiner, som ud over
at have en ydre del, som genkender vækstfaktorerne uden for
30 Bogen om kræft
cellen, også har en indre del, som munder ud i cellens cytoplasma
(græsk: kytos = hulrum, plasma = det formede). Receptorerne
har altså en indre og en ydre del, som er forbundet
med et stykke, der går gennem cellemembranen.
Når vækstfaktorerne bindes til receptorerne, videresender
receptorerne signalerne til andre proteiner i cytoplasmaet.
De proteiner, som ligger tæt på den del af receptorerne, som
er inde i cellen, sender signalerne videre til andre proteiner,
som ligger dybere inde i cellen, og sådan fortsætter det i en
kæde af signaler, som ender i cellens centrum, cellekernen.
Inde i cellekernen svarer en type af proteiner, kaldet transkriptionsfaktorer,
på det indkomne vækstsignal ved at aktivere
en gruppe af gener. Aktiveringen af generne fører til
nydannede proteiner, som sørger for at føre cellen gennem
sin deling.
Proteinerne danner en signalkæde
Proteinerne, som videresender et signal fra receptoren og
ind til cellens kerne, kaldes en signalkæde (figur 4.2). Proteinerne
i signalkæden er i stand til at modtage et signal fra et
protein og sende det videre til et andet. Billedligt kunne det
svare til en lang række af mennesker (proteiner), som i gamle
dage slukkede brande ved at lade en spand fyldt med vand
(signal) gå fra hånd til hånd fra brønden (receptor) til branden
(cellekernen). Signalkæden findes i alle kroppens celler,
men aktiveres kun, når receptorerne modtager vækstfaktorer
fra en anden celle.
Figur 4.2. En signalkæde, som fører til en celles deling. Vækstfaktorer afgivet fra naboceller binder sig til receptorer på målcellens overflade og starter et signal.
Signalet bliver overført fra det ene protein til det andet (en signalkæde) og ender i cellekernen, hvor transkriptionsfaktorer sørger for, at de proteiner,
som skal føre cellen gennem sin deling, bliver dannet.

Signalkædens komponenter
er kendte
De seneste 20 år er kortlægningen af de signalkæder, der
fører til cellens deling, gået meget stærkt. Forskere har
fundet frem til mange af de proteiner, som udgør signalkæderne.
De har også fundet ud af deres rækkefølge.
PDGF – et eksempel på en vækstfaktor
Her følger en beskrivelse af den typiske signalkæde, som
de fleste vækstfaktorer bruger for at få en celle til at dele sig.
Vækstfaktoren PDGF (engelsk: Platelet-Derived Growth
Factor) bruges som eksempel.
Der skal to til en tango
Lad os forestille os en normal målcelle i bindevævet. Den
producerer ikke PDGF. Det kan derimod en anden celle,
som befinder sig i knoglemarven. Den producerende
celle afgiver PDGF til målcellen. PDGF-molekylet er
bundet til et andet PDGF-molekyle. De danner det, man
kalder en dimer. Mange vækstfaktorer virker på denne
måde. Dimeren binder nu ikke til én receptor, men til to,
og det viser sig at være vigtigt. For det medfører, at de to
receptorer bliver tvunget til at ligge fysisk tæt på hinanden.
Herved får de to receptorer en let ændret struktur, og
det aktiverer dem. Der skal to til en tango.
Figur 4.3. Aktivering af PDGF-receptoren. PDGF-dimeren binder til to
receptorer, og det bringer dem i umiddelbar nærhed af hinanden. Den
tætte kontakt giver receptorerne en strukturændring, som gør den ene
receptor i stand til at sætte en fosfatgruppe på den anden receptor og vice
versa. Nu er receptorerne aktive, og de sender et vækstsignal ind i cellen.
PDGF´s receptor – en tyrosinkinase-receptor
Hvordan bliver PDGF´s receptor så aktiv? Receptoren er
en såkaldt tyrosinkinase-receptor. Kinase betyder, at den
kan sætte en fosfatgruppe på et andet protein. I dette tilfælde
sættes fosfatgruppen på aminosyren tyrosin og derfor
navnet tyrosinkinase-receptor. Kinaseaktiviteten sidder
på den del af receptoren, som befinder sig i cellens indre.
Kinasen bliver aktiv, når PDGF-vækstfaktoren binder sig
til receptoren. Strukturændringen af receptorerne gør, at
kinasen bliver aktiv og gør den i stand til at sætte en fosfat-
gruppe på (fosforylere hedder det) den anden receptor. Så
er receptoren aktiv og er blandt andet i stand til at fosforylere
– og dermed aktivere – andre proteiner end sig selv.
Fra receptor til aktive transkriptionsfaktorer
Men det er faktisk ikke ved at fosforylere de nærmeste proteiner
i cytoplasmaet, at den aktive receptor får sat gang
i cellens deling. Et protein, Grb2, som normalt befinder
sig i cellens cytoplasma, bliver tiltrukket af fosfatgruppen
på den aktive receptor og binder sig derefter til receptoren.
Grb2 har ikke nogen enzymaktivitet i sig selv, men er
bundet til et andet protein, Sos, som har en enzymaktivitet.
Ved receptoren kommer Sos i tæt kontakt med det tredje
protein i rækken, Ras, som sidder på indersiden af cellemembranen.
Her aktiveres Ras af Sos.
Figur 4.4. Et vækstsignal, som oprindeligt starter på cellens overflade,
skal igennem mange proteiner, før det når til målet i cellekernen: Fra
PDGF-receptor til Grb2 til Sos til Ras til Raf til MEK til ERK til transkriptionsfaktorer.
De aktive transkriptionsfaktorer sørger for, at nye proteiner
bliver dannet. Disse sørger for, at cellen deler sig.
Onkogener og tumorsuppressorer
31

Aktiv Ras har "en kort levetid" og kræver vækstfaktor
Ras befinder sig enten i en aktiv eller en inaktiv form. Ras
er et guanin-nukleotid-bindende (guanin-diphosphat (GDP)
eller guanin-triphosphat (GTP)) protein. I sin inaktive form
binder Ras GDP, men når vækstreceptoren er aktiv, sørger
Sos for at udskifte GDP-molekylet med GTP, og det gør
Ras aktiv. GTP-Ras-komplekset har en kort levetid, fordi
andre proteiner (såkaldte GAP-proteiner) hurtigt sørger for,
at komplekset bliver omdannet til den inaktive udgave,
hvor GDP er bundet til Ras. Derfor kræver det, at vækstfaktoren
hele tiden er bundet til vækstreceptoren, hvis
Ras skal forblive aktiv.
Fra Ras til transkriptionsfaktorer: en kaskade af fosforyleringer
Det aktive Ras-protein sørger for at aktivere det fjerde
protein i rækken, nemlig proteinkinasen Raf. Aktiveringen
af Raf er startskuddet til en kaskade af fosforyleringer,
hvor den ene proteinkinase (Raf) fosforylerer den anden
(MEK) – den anden (MEK) den tredje (ERK) – og det ender
med, at en fosforyleret og aktiv proteinkinase (ERK) bevæger
sig fra cytoplasmaet og ind i cellekernen, hvor proteinet
(ERK) fosforylerer og aktiverer indtil flere DNA-bindende
proteiner (transkriptionsfaktorer), som stimulerer
transkription: De sørger for at aktivere de gener, som er
nødvendige for celledelingen. De nydannede proteiner
tager så over og sørger for at gøre cellen klar til det, det
hele handler om: cellens deling (kapitel 5).
I normale celler "kan man lette foden fra speederen"
Normale cellers delinger er nøje reguleret af vækstfaktorerne.
Hvis den overvejende del af de signaler, som cellerne
modtager, indeholder vækstfaktorer, vil cellen dele sig. Hvis
vækstfaktorerne forsvinder, vil cellen holde op med at dele
sig.
Hvis vi kort vender tilbage til bilen, kunne vækstfaktoren
svare til en fod, og receptoren kunne være speederen. Hvis
vækstfaktoren er til stede og binder til receptoren, vil det
svare til, at foden trykker på speederen, og det får bilen til at
køre (cellen deler sig). Omvendt: Hvis vækstfaktoren forsvinder,
vil det svare til, at foden løftes fra speederen – bilen
stopper (cellen deler sig ikke).
Kræftceller sætter sig ud over nabocellernes kontrol
Normale celler deler sig altså kun, når de får besked på det.
Her adskiller kræftceller sig fra normale celler. For kræftceller
er i stand til at dele sig, selvom de ikke har fået besked
på det. Det vil sige, at kræftceller kan dele sig, selvom de
ikke har modtaget vækstfaktorer fra nabocellerne. På den
måde sætter kræftcellerne sig ud over nabocellernes kontrol
af celledelingerne. At sætte sig ud over nabocellernes kontrol
er det samme som at sætte sig ud over kroppens kontrol.
Og det kan være livsfarligt. Speederen har sat sig fast.
32 Bogen om kræft
Hvad er det, fosfat gør?
Det er gennemgående for denne og andre signalkæder, at
et protein bliver aktivt, når det modtager en fosfat fra et
andet protein. Hvis en inaktiv kinase bliver fosforyleret,
bliver den aktiv og i stand til at fosforylere andre proteiner.
Hvis en transkriptionsfaktor bliver fosforyleret, gør
det proteinet i stand til at binde til DNA og aktivere
genet.
Hvad skyldes det? Fosfat, som er stærkt negativt ladet,
får proteinet til at ændre sin struktur. Den aktive del af
enzymet, som normalt ligger skjult i proteinets indre, bliver
blottet og dermed i stand til at udføre sin aktivitet. For
eksempel består en transkriptionsfaktor af en DNA-bindende
del og en regulerende del. Når fosfatgruppen bliver
bundet til den regulerende del, sker der en strukturændring,
som blotter den DNA-bindende del, som herefter
binder sig til DNA'et.
Figur 4.5. Fosforylering gør transkriptionsfaktor aktiv (blå garnnøgle).
Fosforyleringen ændrer transkriptionsfaktorens struktur, så den ellers
gemte DNA-bindende del blotlægges og binder til DNA.
Signalkæden er forstyrret i kræftceller
Hvordan kan det være, at kræftceller, som før har været normale
celler, pludselig gør sig uafhængige af nabocellerne og
deler sig uhæmmet? Det skyldes, at den signalkæde, som
normalt styrer en celles deling, er forstyrret i kræftcellerne. I
en normal celle bliver signalkæden kun "tændt", når vækstfaktorerne
binder sig til receptorerne. I kræftceller derimod
er signalkæden tændt hele tiden, og det uanset om der er
vækstfaktorer til stede eller ej.
Det kan gå galt flere steder i signalkæden
En normal celles udvikling til kræftcelle kan skyldes skader,
som opstår forskellige steder i signalkæden. Nogle kræftceller
har f.eks. en defekt receptor, som hele tiden sender et vækstsignal
ind i cellen, selvom receptoren ikke har modtaget en
vækstfaktor. I andre kræftceller har indre signalproteiner fået
en defekt, som gør, at de hele tiden udsender et vækstsignal.
Det betyder i begge tilfælde, at cellen vil dele sig, selvom en
vækstfaktor ikke har bundet sig til kræftcellens receptorer.
Hvordan kan det gå så galt?
For at svare på det må man først se på, hvordan en normal
celle "bygger" den signalkæde, som styrer cellens deling.
Signalproteinerne, der udgør signalkæden, bliver dannet ud

fra få af cellens gener. Det kan få fatale følger, hvis en celle
er så uheldig, at der tilfældigt opstår en fejl – en mutation –
i et af disse få gener.
En mutation er startskuddet til kræft
Ved mutationer kan der ske flere ting (kapitel 2). Ofte har
mutationen ingen betydning, men hvis mutationen rammer
genet særlig uheldigt, kan der ske en af to ting: Enten kan
mutationen medføre, at kontrollen af genets aflæsning (transkription)
forsvinder. Det betyder, at cellen danner alt for
meget af det vækststimulerende protein. Eller også kan en
mutation i genet føre til et ændret protein. Denne ændring
kan medføre, at proteinet konstant udsender et vækstsignal.
Begge former for fejl – alt for meget vækststimulerende protein
eller en hyperaktiv udgave af vækstproteinet – kan
ændre cellens opførsel. Det kan måske være startskuddet til,
at en normal celle udvikler sig til en kræftcelle.
Proto-onkogener bliver til onkogener
Potentielt kan fejl i ét af de relativt få gener, der styrer cellens
deling, være kræftfremkaldende. Men man ved ikke, om det
gælder for dem alle. Den del af generne, som har vist sig at
være kræftfremkaldende, når de får en uheldig mutation, kalder
man proto-onkogener (græsk: proto = først/forrest, onkos
= masse).
Proto-onkogenerne adskiller sig ikke fra de øvrige gener,
der er involveret i celledeling, og er derfor en nødvendig og
naturlig del af cellens liv.
Men hvis der opstår en fejl, en mutation, i et proto-onkogen,
kan det føre til, at cellen deler sig ukontrolleret. Når et protoonkogen
får en mutation, som gør det kræftfremkaldende,
ændrer genet navn til et onkogen. Her følger nogle eksempler.
Nogle kræftceller forsyner sig selv med vækstfaktorer
Normalt undgår vækstfaktorproducerende celler at stimulere
sig selv, fordi de ikke har de receptorer, som er nødvendige
for at modtage vækstfaktorerne (figur 4.6).
Omvendt er det med de celler, som modtager vækstfaktorerne
og deler sig. De har kun receptorerne og ikke vækstfaktorerne.
Det vil sige, at de kun deler sig, når de modtager
vækstfaktorer fra andre celler. På den måde indgår cellerne
i et fint samarbejde, hvor de er afhængige af hinanden (parakrin
signalering).
Det er netop denne fine balance, der bliver forstyrret i
nogle kræftceller. De er blevet ramt af særlige mutationer i
nogle proto-onkogener, som gør cellerne i stand til at producere
deres egne vækstfaktorer. Det sker f.eks. ved sarkomer-
og bindevævskræft. Normalt deler bindevævsceller og
hjerneceller sig kun, når de modtager vækstfaktorer fra naboceller.
Men i kræftudgaven af disse celler har proto-onkogenerne,
som koder for vækstfaktorerne, fået nogle uheldige
mutationer, som gør dem i stand til at producere deres egne
vækstfaktorer. På den måde vil kræftcellerne konstant modtage
signal til at dele sig.
Andre kræftceller deler sig uden vækstfaktor
Men kræftceller kan også sætte sig uden for naboernes kontrol
ved at "lade som om", at de har modtaget vækstfaktorer
fra nabocellerne.
Konstant aktive receptorer
Lad os starte på cellens overflade. Vækstreceptorerne er normalt
kun aktive, når de modtager en vækstfaktor fra nabocellen.
Men i mange kræftformer fyrer receptoren konstant et signal
ind i cellen, selvom den ikke har bundet en vækstfaktor.
For meget vækstreceptor
Epidermal growth factor receptor (EGF-R) er et eksempel på
en receptor, som er overudtrykt i mave-, hjerne- og brystkræft.
Det vil sige, at kræftcellerne indeholder mange flere
EGF-receptorer på deres overflade end normale celler. EGFreceptoren,
som findes i mange forskellige celletyper, får cellerne
til at dele sig, når de modtager deres specifikke vækstfaktor
(EGF-vækstfaktor). Den unaturligt store mængde af receptorer
på kræftcellernes overflade kan have flere følger.
For eksempel gør det cellen særlig følsom over for få vækstfaktorer.
Det vil sige, at cellen deler sig, bare den ser "skyggen"
af en vækstfaktor, som i en normal situation ikke ville
få en celle til at dele sig (figur 4.7).
Mere overraskende er det måske, at det store antal receptorer
også gør dem i stand til at aktivere sig selv spontant
uden tilstedeværelsen af vækstfaktorer (figur 4.8). Det vil sige,
at receptoren bliver ved med at sende et vækstsignal ind i
cellerne, selvom ingen har bedt den om det. Hvordan kan
det lade sig gøre? Den mest almindelige forklaring er, at det
store antal receptorer på cellens overflade øger risikoen for,
at to receptorer støder sammen. Dette sammenstød vil så
ligne almindelig receptoraktivering: Vækstfaktoren bringer
to receptorer i umiddelbar nærhed af hinanden, som øjeblikkelig
gør receptoren aktiv.
Figur 4.6. Normale celler deler sig kun, når de får
besked på det fra andre celler. Nogle kræftceller kan
både producere og modtage egne vækstfaktorer.
Kræftcellen kan give sig selv besked på, at den skal
dele sig.
Onkogener og tumorsuppressorer
33

Figur 4.7. En normal celle deler sig ikke, hvis der kun er lidt vækstfaktor til
stede. Nogle kræftceller har unaturligt mange receptorer, som gør dem i
stand til at "fange" selv små mængder af vækstfaktor.
Figur 4.8. Nogle kræftceller overudtrykker receptorer for vækstfaktorer. De
mange receptorer på kræftcellers overflade aktiveres spontant og uden tilstedeværelse
af vækstfaktorer.
Onkogener kan også kode for defekte proteiner
Den føromtalte EGF-receptor findes også i en anden kræftfremkaldende
udgave. Denne receptor har mistet den ydre
del af receptoren, som normalt findes på cellens overflade.
Det gør receptoren ude af stand til at genkende og binde
vækstfaktoren. Umiddelbart skulle man tro, at det ville give
34 Bogen om kræft
anledning til en inaktiv receptor, som ikke kan udsende et
vækstsignal. Men receptoren er langtfra inaktiv. For manglen
på receptorens ydre del får spontant den tilbageblevne del af
receptoren til at forbinde sig med en anden receptor, som
også mangler yderdelen. Denne ændring betyder, at den
indre del af receptoren begynder at udsende et konstant
vækstsignal (figur 4.9).
En deletionsmutation
Hvordan kan EGF-receptoren miste den del, som genkender
vækstsignalet? Hvis man ser på onkogen-udgaven af EGFreceptoren,
mangler den et stort stykke af det DNA, som i
proto-onkogen-udgaven koder for den ydre del af receptoren.
En sådan mutation kaldes en deletionsmutation. Når
DNA-koden bliver omsat til protein, vil den ydre del af receptoren
mangle, og det giver sig udslag i en konstant aktiv
receptor.
Ras amok i cellens indre
Det er ikke kun på cellens overflade, kræftceller undgår kontrol.
Signalkæden kan også være forstyrret i cellens indre. Et
eksempel er Ras-onkogenet.
Proteinet, som det normale Ras-gen (proto-onkogenet) koder
for, befinder sig i cellens cytoplasma, hvor det er hæftet
fast på indersiden af cellens membran ved hjælp af fedtstofmolekyler.
Ras-proteinerne modtager signalerne, som kommer
ind fra cellens receptorer og sender dem videre til andre
proteiner, som ligger længere nede i signalkæden (figur 4.4,
side 31 og 4.10, side 35).
Men proteinet, som det muterede Ras-gen (onkogener)
koder for, er en strukturelt ændret udgave af Ras-proteinet,
som bliver ved med at sende et signal dybere ind i cellen,
selvom receptorerne ikke har modtaget en vækstfaktor. Det
Figur 4.9. EGF-receptoren får
kun normale celler til at dele
sig, hvis de binder EGF. Nogle
kræftceller har en defekt EGFreceptor,
som hele tiden fortæller,
at kræftcellen skal dele sig.
Og det uanset om der er vækstfaktor
til stede eller ej. Læg
mærke til, at kræftcellen mangler
et stort stykke DNA (deletionsmutation).
Det omdanner et
proto-onkogen til et onkogen.

vil sige, at kræftcellen på sin overflade kan ligne en normal
celle med normale velfungerende receptorer, mens det inde
i cellen står anderledes til. Her findes der et protein, som bliver
ved med at fortælle, at cellen skal dele sig, selvom cellen
ikke har fået besked på det udefra.
Man har fundet disse hyperaktive udgaver af Ras, som
ikke er til at stoppe, i omkring en fjerdedel af alle kræfttilfælde.
I en af de mest velstuderede kræftformer – tyktarmskræft
– har hver anden patient en muteret udgave af
proto-onkogenet i deres kræftceller, og det understreger
genets centrale rolle i kræftudviklingen. Mange kræftforskere
tror, at patienter med samme sygdom, men som ikke har en
Ras-mutation, må have mutationer i de proteiner, som Ras
enten modtager vækstsignalet fra eller sender vækstsignalet
videre til. Det vil i sidste ende give samme resultat. Kræftcellerne
deler sig ukontrolleret.
Det kan også gå galt i cellekernen.
Det er ikke kun i cellens cytoplasma, hyperaktive proteiner
får kræftceller til at dele sig ukontrolleret. Det er de såkaldte
Myc-onkogener et bevis på. Myc-onkogener koder for
transkriptionsfaktorer, som normalt kun dannes på en vækstfaktors
kommando. Transkriptionsfaktorerne sørger for at
aktivere de gener, som er med til at drive cellen frem til sin
deling. Men i mange typer af kræft er niveauet af Myc-transkriptionsfaktorer
hele tiden meget højt – selv i fravær af
vækstfaktorer. Det vil sige, at Myc-transkriptionsfaktorerne
sørger for, at der hele tiden bliver produceret proteiner, som
sørger for, at cellen deler sig, og det selvom ingen har bedt
dem om det (figur 4.11).
Onkogener og tumorsuppressorer
Figur 4.10. Hvis en normal
celle modtager en vækstfaktor,
går Ras-proteinet fra en inaktiv
til en aktiv form (fra Ras-GDP til
Ras-GTP) og sender på den
måde vækstsignalet dybere ind
i cellen. I en fjerdedel af alle
kræfttilfælde findes Ras-proteinet
konstant i sin aktive form
(Ras-GTP) og udsender derfor et
vækstsignal, uanset om der er
vækstfaktor til stede eller ej.
Figur 4.11. Myc-transkriptionsfaktorer
dannes kun på en
vækstfaktors kommando, og
transkriptionsfaktorerne sørger
herefter for, at de proteiner, som
skal føre cellen gennem sin
deling, bliver produceret. I
mange kræftceller er Myc-transkriptionsfaktorerne
til stede
hele tiden, uanset om der er
vækstfaktor til stede eller ej.
Det betyder også, at der konstant
vil være en produktion af
de proteiner, som fører cellen
gennem sin deling.
35

Hvordan finder man
et onkogen?
Normale celler i en cellekultur i laboratoriet er meget
afhængige af at vokse på en fast overflade som f.eks. den,
man ser i petriskåle, mens kræftceller i kultur ikke behøver
noget at binde sig til for at kunne dele sig. Når normale
celler kommer i kontakt med hinanden, holder de
op med at dele sig. Det gør kræftceller ikke. De fortsætter
med at dele sig, og er der ikke plads ved siden af,
begynder de at vokse oven på hinanden (figur 4.12).
Figur 4.12. To petriskåle set fra siden. Den øverste indeholder normale
celler: De vokser kun i et enkelt lag og stopper med at dele sig, hvis de
kommer i kontakt med hinanden (kontakthæmning). Den nederste indeholder
kræftceller: De kan vokse i flere lag (kræver ikke fast overflade),
og de holder ikke op med at dele sig, selvom de kommer i kontakt med
hinanden (undgår kontakthæmning).
Denne forskel satte en amerikansk forskergruppe sig for at
udnytte i deres søgen efter onkogener. De håbede, at de
måske kunne få nogle af de normale celler til at opføre sig
som kræftceller, hvis de overførte gener fra kræftceller til
normale celler. Sagt med andre ord: De håbede, at den normale
celle ville få kræftlignende egenskaber, hvis den modtog
et onkogen fra kræftcellerne. Når en normal celle bliver
til en kræftcelle, siger man, at den transformerer (figur 4.13).
En næsten normal celle
Nu var ideen skabt. Som celler brugte forskerne særlige
fibroblaster (latin: fibra = fiber, græsk: blastos = kim (celler,
som danner bindevæv)) fra mus, som i kultur opfører
sig som normale celler med en undtagelse: De kunne dele
sig uendeligt. Man siger, at de er immortaliserede, gjort
udødelige.
DNA fra kræftsvulst til immortaliserede celler
Med disse celler i petriskålen gik forskerne videre i deres
forsøgsrække. Deres næste skridt var at isolere DNA fra
en menneskelig kræftsvulst, og med en særlig teknik
overførte de DNA'et til de immortaliserede celler i petriskålene.
Efter at være opbevaret et par dage ved 37° C
kiggede forskerne igen på cellerne.
36 Bogen om kræft
Figur 4.13. Sådan kan man finde et onkogen.
Enkelte celler transformerer
Ved første øjekast så det ud, som om der ikke var sket
noget. Men da forskerne så nærmere efter, var der steder,
hvor celler var begyndt at vokse i flere lag, og disse celler
blev med tiden til store synlige kolonier af mange celler.
Enkelte af de immortaliserede celler havde altså fået kræftlignende
egenskaber.
Som at finde en nål i en høstak?
Efter at have gravet en koloni af celler ud af petriskålen
var forskerne selvfølgelig interesseret i at vide, hvad det
var for et stykke DNA, cellerne havde modtaget. Men
hvordan skulle man kunne adskille og finde frem til det
"fremmede" stykke DNA blandt musecellernes eget DNA?
Umiddelbart kunne det virke som at skulle finde en nål i
en høstak. Men her var forskerne snedige.

"Nålen" var et enkelt gen
I mus og menneskers DNA er der nemlig en bestemt
sekvens, som går igen og igen med korte mellemrum, og
som ikke koder for et protein (sekvenserne er nemlig ikke
gener). Sekvensen i mus adskiller sig fra sekvensen i mennesket,
og ved hjælp af en elegant teknik kunne de amerikanske
forskere isolere det humane DNA. De fandt ud af, at
det var et enkelt gen i det DNA, de havde isoleret, som var
i stand til at gøre de immortaliserede celler til kræftceller.
Det er Ras
Det "transformerende" gen var isoleret, og så stod der tilbage
at finde ud af, hvad det var for et. De fandt ud af
genets nukleotidsekvens. Sekvensen fortalte, at det var
genet for Ras-protein, som vi har beskrevet tidligere.
En lille ændring med store konsekvenser
Ras-genet, som stammede fra kræftcellerne, var stort set
identisk med Ras-genet i normale celler. Med én undtagelse:
Nukleinsyre nr. 35 var i stedet for at være guanin
(G) udskiftet med thymin (T). Man kalder det en punktmutation,
når en nukleinsyre er udskiftet med en anden
(figur 4.14).
Denne lille ændring havde store konsekvenser for genets
egenskab. Hvis forskere tog den normale udgave af
genet (proto-onkogenet) ud fra en normal celle og "puttede"
det ind i en ny normal celle, ville cellen ikke blive til en
kræftcelle. Men hvis de tog den ændrede udgave af genet
(onkogenet) fra kræftcellerne, ville den immortaliserede
celle blive til en kræftcelle. Og det kun på grund af en
lille ændring. Hvorfor?
Punktmutationen gør Ras konstant aktiv
Punktmutationen, hvor et G blev udskiftet med et T, medfører,
at codonet, som normalt koder for aminosyren glycin,
bliver til aminosyren valin. Den senere tids forskning
har vist, at det får fatale følger for Ras-proteinets aktivitet.
Normalt er Ras skiftevis inaktiv eller aktiv alt efter, om
proteinet binder GDP (inaktiv) eller GTP (aktiv). Men
med den ene ændrede aminosyre vil Ras forblive i den
aktive form, hvor den binder GTP. Det vil sige, at Ras
konstant sender et vækstsignal ind i cellen (se figur 4.10).
Ikke kun et "uden for kroppen"-fænomen
Selvom det er meget praktisk at arbejde med normale
celler og kræftceller uden for kroppen, er det vigtigt at
undersøge, om det samme sker inde i kroppen. De amerikanske
forskere brugte mus for at se, om deres elegante
metode også ville give et lignende resultat i en levende
organisme. Hvis de puttede de immortaliserede celler ind
i musen – det kalder man at inokulere (latin: in = ind i,
oculus = øje) eller at pode – fandt de ingen ændring af musens
tilstand. Men hvis de derimod podede musen med
immortaliserede celler transformeret med Ras (den onkogene
udgave), så de, at musen udviklede kræftsvulster
der, hvor de havde sprøjtet cellerne ind.
Det viser, at der er en sammenhæng mellem det, man ser
uden for kroppen (in vitro – latin for: i glas), og det, man ser
inde i kroppen (in vivo – latin for: i det levende). Onkogenet
(Ras i dette eksempel) giver immortaliserede celler kræftlignende
egenskaber in vitro. Hvis man putter disse celler ind
i mus, dannes der kræftsvulster. Det er vigtigt altid at sammenholde
de resultater, man får uden for kroppen (in vitro),
med, hvad der sker i et levende system (in vivo).
En helt normal celle vil gå i stå
De immortaliserede celler, som amerikanerne brugte, var
ikke helt normale – de var nemlig udødelige. De vil være
i stand til at dele sig i det uendelige, hvis bare man sørger
for, at der er plads, og de ikke kommer i kontakt med
hinanden.
Denne ændring har vist sig at være vigtig for at finde
et onkogen. Hvis man putter et Ras-onkogen ind i en helt
normal celle, ser man noget andet. I stedet for at dele sig
uhæmmet går cellen i stå. Derfor kan vi fastslå, at et onkogen
alene ikke er nok til at give cellen kræftfremkaldende
egenskaber. Konklusionen er, at der skal mere end
én ændring til at gøre en normal celle til en kræftcelle.
Figur 4.14. Ras-genet (onkogenet), som forskerne fandt i kræftceller, var stort set identisk med Ras-genet (proto-onkogenet) i normale celler med én
undtagelse: Nukleinsyre nr. 35 var i stedet for at være guanin (G) udskiftet med thymin (T). Det får den konsekvens, at når genet oversættes til protein,
er aminosyre nr. 12, glycin, udskiftet til fordel for valin. Den lille ændring får fatale følger. Ras-proteinet vil konstant være aktivt (kan ikke inaktiveres)
og vil konstant udsende et vækstsignal.
Onkogener og tumorsuppressorer
37

"Det er ikke kun speederen, der bestemmer
bilens hastighed"
Indtil nu har vi fokuseret på cellens normale "speeder" –
proto-onkogenet – eller "speederen, der har sat sig fast" –
onkogenet – som den eneste faktor, der bestemmer, om cellen
skal dele sig eller lade være. Oversætter man det til bilsprog,
svarer det til, at det kun er bilens speeder, som bestemmer,
om bilen skal køre eller stoppe. Men ligesom i en
bil findes der også en "bremse" i cellerne, som kan få cellerne
til at stoppe delingerne, selvom speederen er trykket i bund.
Så for at cellerne skal kunne dele sig ukontrolleret, skal de
også af med bremsen.
Antivækstfaktorer sætter også gang i en signalkæde
Når man kigger ned på en bils speeder og bremse, kan man
godt sige, at de ligner hinanden. Men trykker man på dem
hver især, er virkningen vidt forskellig. Det billede kan man
også overføre til en celle. For ligesom vækstsignalet starter
med, at vækstfaktorer binder til receptorer på cellens overflade,
gør antivækstfaktorer det samme. Når antivækstfaktorer
bliver afgivet fra en nabocelle, binder de sig til særlige
receptorer (antivækstreceptorer) på cellens overflade. Denne
binding aktiverer receptorerne og sender antivækstsignalet
videre gennem en kæde af andre proteiner. Antivækstsignalet
ender, ligesom vækstsignalet gør det, i cellekernen,
hvor nye proteiner bliver dannet. Men i stedet for at få cellen
til at dele sig sørger de nye proteiner for, at cellen stopper
sin deling.
En mutation er ikke nok
Det vil sige, at selvom celler har fået en uheldig mutation,
som omdanner et proto-onkogen til et onkogen (speederen
sætter sig fast), vil antivækstfaktorer stadig være i stand til at
stoppe cellens ukontrollable delinger. For at opnå evnen til
at dele sig ukontrolleret skal cellerne også undgå denne barriere.
Nu er det ikke sådan, at cellerne er snedige og udtænker
en fiks måde at gøre det på. For celler tænker ikke, og de har
heller ikke nogen vilje. Nej, det er endnu en uheldig mutation
i en af de celler, som med tiden er blevet til flere og i
forvejen har en mutation i et proto-onkogen, som gør, at antivækstsignalet
bliver sat ud af kraft.
En ny tilfældig mutation ødelægger bremsen
Hvordan kan det ske? Det sker ved, at en tilfældig mutation
rammer et af de gener (tumorsuppressorgener), som koder
for et protein, der er en del af antivækstsignalkæden. Mutationen
ødelægger proteinets funktion eller forhindrer, at det
bliver dannet. Det vil sige, at proteinet ikke kan modtage
eller videresende antivækstsignalet, og derfor er det ude af
stand til at stoppe cellens deling. Populært kunne man sige,
at cellen har mistet sin bremse og nu kan dele sig uhæmmet.
"Svulstundertrykkere"
Det er ikke ét bestemt gen, som skal udsættes for en øde-
38 Bogen om kræft
læggende mutation, for at en celle mister sin bremse. Der er
mange gener, som med særlige mutationer fører til det samme
resultat. Disse gener går under navnet tumorsuppressorgener.
Som navnet antyder, er de "svulstundertrykkere", og
det vil sige, at generne er i stand til at redde cellerne fra at
blive til kræftceller.
TGF-β – en af cellens bremser
Et eksempel på en tumorsuppressor-signalkæde er den, som
antivækstfaktoren transforming growth factor β (TGF-β) bruger,
når den binder til sin respektive receptor, TGF-β-receptoren.
Men selvom det er et godt eksempel, har antivækstfaktoren
et dårligt navn, og her tænkes på "growth factor".
For i stedet for at sætte cellen i gang med at dele sig, som en
klassisk "growth factor" gør det, gør den det modsatte. Når
antivækstfaktoren binder til sin receptor, sender den et signal
ind i cellen om, at den ikke skal dele sig.
En bremsende signalkæde med få stationer
Ofte ser man, at et signal fra en receptor skal igennem mange
stationer, før det ender i cellekernen. Det vil sige, at der
er mange proteiner involveret i at modtage og sende signalet
videre. Men i TGF-β’s tilfælde ser det ud til, at der er meget
få stationer (figur 4.15).
TGF-β-receptoren er en kinase, og den aktiverende binding
af TGF-β-antivækstfaktoren gør receptoren i stand til at
sætte fosfatgrupper på to proteiner, Smad2 og Smad3, som
ligger i receptorens umiddelbare nærhed. Det giver de to proteiner
en strukturændring, som gør dem i stand til at gå sammen
med et tredje protein, Smad4. Herefter bevæger proteinkomplekset
bestående af Smad2, Smad3 og Smad4 sig fra
cytoplasmaet og ind i cellekernen, hvor det binder sig til en
transkriptionsfaktor og aktiverer den. Den aktive transkriptionsfaktor
sørger for, at særlige gener bliver aflæst og gjort til
protein. Dannelsen af proteinet, p15, er særlig vigtig i denne
sammenhæng, fordi proteinet er i stand til at stoppe cellens
deling.
Kræftceller mister bremsen
Men tilfældige mutationer i de tumorsuppressor-gener, som
koder for proteinerne i TGF-β´s signalkæde, kan sætte den
bremsende effekt ud af kraft. Her følger eksempler på, hvordan
det i kræftceller kan gå galt forskellige steder i signalkæden.
Mavekræftceller uden antivækstreceptor
I nogle former for mavekræft har en tilfældig mutation ramt
det gen, som koder for TGF-β-receptoren. Mutationen gør, at
genet pludselig bliver inaktivt og derfor ikke omsat til protein.
Fra at have TGF-β-receptorer på cellens overflade vil cellen
pludselig stå uden. Det vil sige, at der på cellens overflade
ikke er nogen receptor til at tage imod antivækstsignalet, og
cellen vil derfor ignorere beskeden fra nabocellen (se figur
4.16 og kræftcelle A i figur 4.17).

Kræftceller uden Smad2 eller 4 mister også bremsen
Det tyder dog på, at det i langt højere grad er de tumorsuppressorer,
der "gemmer" sig i cellens indre, som bliver udsat
for ødelæggende mutationer. Både Smad2 og Smad4 er i
mange forskellige kræftformer enten defekte, eller også er
deres respektive gener blevet inaktiveret, så proteinerne ikke
bliver dannet. Det gør kræftcellerne ude af stand til at videresende
antivækstsignalet fra receptoren, og det vil sige, at
de proteiner, som Smad2 og Smad4 i samarbejde styrer dannelsen
af, og som skulle sørge for at stoppe cellens deling,
ikke bliver lavet (kræftcelle B i figur 4.17). Med andre ord:
Kræftcellen får lov til at dele sig ukontrolleret, fordi to
tumorsuppressorer, enten Smad2 eller Smad4, af forskellige
årsager er sat ud af funktion.
Signalkædens slutprodukt savnes
I nogle kræftceller er det ikke selve signalkæden, det er gået
ud over, men derimod slutproduktet af et antivækstsignal –
på figur 4.15 er slutproduktet p15. Normalt ender signalkæden
med, at nye proteiner bliver dannet på antivækstsignalets
kommando – deriblandt p15 – som stopper cellen i sin
deling. Men i mange forskellige kræftformer har kræftcellerne
mistet p15-genet, og det vil sige, at p15-proteinet ikke bliver
dannet (kræftcelle C i figur 4.17). I de tilfælde vil der ikke
være noget til at stoppe cellens deling, og den vil derfor kunne
dele sig uhæmmet.
Onkogener og tumorsuppressorer
Figur 4.15. Uden TGF-β er
receptoren og de proteiner, som
er ansvarlige for at videresende
antivækstsignalet, inaktive. Hvis
cellen modtager TGF-β fra en
anden celle, bliver receptoren
aktiv. Receptoren aktiverer derefter
de "sovende" proteiner,
som ender i cellekernen, hvor
nydannet p15-protein sørger for
at stoppe cellens deling.
Figur 4.16. Hvis en normal
celle modtager antivækstfaktorer
fra en nabocelle, stopper
den sin deling (parakrin signalering).
Nogle kræftceller mangler
receptorerne, som skal tage
imod antivækstfaktorerne. På
den måde ignorerer kræftcellerne
beskeden og fortsætter ufortrødent
deres deling.
39

Figur 4.17. Tre eksempler på, hvordan kræftceller kan miste deres bremse. Det første billede viser, hvordan bremsen virker i en normal celle: antivækstfaktoren
TGF-β’s binding til receptoren får Smad2, Smad3 og Smad4 til at danne et Smad-kompleks. Smad-komplekset virker som en transkriptionsfaktor og sørger
for syntese af p15-proteinet, som bremser cellens deling. De næste tre billeder viser, hvordan kræftceller på tre forskellige måder kan miste deres bremse
og med det samme resultat: Celledelingerne kan ikke stoppes. I kræftcelle A har cellen mistet TGF-β-receptoren og kan derfor ikke modtage antivækstsignalet.
I kræftcelle B mangler cellen Smad4. Det vil sige, at Smad-komplekset vil mangle en enhed (Smad4), og Smad-komplekset kan derfor ikke udføre
sin funktion. I kræftcelle C mangler p15-genet, og det vil sige, at p15-proteinet ikke kan dannes på antivækstfaktorens kommando.
Kan man genoprette balancen?
Det ultimative mål med kræftforskning er selvfølgelig at
finde ud af, hvordan man kan komme af med sygdommen.
Man kunne f.eks. forestille sig, at den efterhånden meget
detaljerede viden om, hvad det er, der får kræftcellen til at
40 Bogen om kræft
miste kontrollen over sine delinger, kunne bruges i en behandlingssammenhæng.
Sagt med andre ord: Vil det være
muligt at genskabe balancen i kræftcellerne – enten ved at
"lette" cellen for de vedvarende signaler, som fortæller, at
cellen skal dele sig – eller ved at genskabe modvægten i
Figur 4.18.
Normale celler: skal/skal ikke
Normale celler modtager altså signaler, som fortæller cellen, at den skal
dele sig, og andre signaler, som fortæller det modsatte, at den skal lade
være. Udfaldet afhænger af, hvilket signal der er stærkest. Billedligt kunne
man illustrere det med en gammel købmandsvægt, hvor vækstfaktorerne
blev placeret på den ene tallerken og antivækstfaktorerne på den anden.
Hvis der er flere vækstfaktorer end antivækstfaktorer, ville vækstfaktorerne
"veje" mest, og cellen ville dele sig. Omvendt: Hvis der var flere antivækstfaktorer
end vækstfaktorer, ville vægten tippe til antivækstfaktorernes
fordel, og cellen ville ikke dele sig.
Kræftceller: skal
I kræftceller er vægten ude af balance, allerede før "vægt-lodderne" bliver
lagt på. Her hælder vægten til den side, som fortæller, at cellen skal dele
sig. Kræftcellen har defekte proteiner, som hele tiden fortæller, at cellen
skal dele sig, selvom den ikke har modtaget vækstfaktorer. Samtidig er
defekte proteiner ude af stand til at videresende antivækstsignaler, og de er
derfor ikke en modvægt til vækstfaktorerne. Denne ubalance giver sig
udslag i, at cellerne deler sig ukontrolleret.

form af et nyt antivækstsignal. Begge tilfælde ville – på hver
deres måde – kunne bremse kræftcellens ukontrollable delinger.
Lad det være sagt med det samme: Der er ikke nogle af de
etablerede behandlinger, man bruger i dag, som gør brug af
denne nye viden. Men kræftforskere og læger over hele verden
arbejder intenst på at udvikle nye behandlinger, som
Kan man slukke for Ras?
Mange forskere har været tiltrukket af ideen om at "slukke"
for de proteiner, som er produkter af onkogener, og som
konstant fortæller cellen, at den skal dele sig. Hvis man
kunne slukke for disse proteiner, kunne man måske bremse
kræftcellers ukontrollable delinger.
En fjerdedel af alle kræfttilfælde har Ras-onkogenet
I denne sammenhæng har Ras længe været i forskernes
søgelys, fordi Ras-genet udmærker sig ved at være det
proto-onkogen blandt alle kræftformer, som hyppigst er
udsat for en kræftfremkaldende mutation. 25 pct. af alle
kræfttilfælde indeholder en muteret udgave af Ras-genet.
Mutationen betyder, at Ras-proteinet konstant er i sin aktive
form og derfor udsender et vedvarende signal om, at
cellen skal dele sig. Hvis man så – teoretisk set – var i
stand til at slukke for det konstant aktive Ras, ville kræftcellen
også miste det vedvarende signal om at dele sig,
og så ville kræftcellen gå i stå.
Hvordan kan man så slukke for Ras-proteinet? Et potentielt
svar på dette spørgsmål fik man, da forskere begyndte
at forstå, hvordan Ras-proteinet bliver lavet i cellen.
Det var samtidig startskuddet til udviklingen af en ny
Figur 4.19. Før behandling: Ved at sætte en farnesylgruppe på Ras-proteinet
sørger farnesyl-transferasen for, at Ras ender på sin rette plads,
nemlig på indersiden af cellemembranen. Herfra (og kun herfra) udsender
proteinet et konstant vækstsignal, som ender med, at cellen deler sig.
sætter ind lige netop der, hvor kræftcellerne adskiller sig fra
normale celler. Hvis man kigger forskerne over skulderen og
ser, hvad der foregår i laboratorierne, behøver gennembruddet
ikke have lange udsigter. Det er "Kan man slukke for Ras"
herunder et klart eksempel på.
kræftbehandling, som i skrivende stund bliver afprøvet i
videnskabelige forsøg med patienter.
Fedtmolekyle hæfter Ras fast til cellemembranen
Forskerne fandt ud af, at når proteinet er færdiglavet ud
fra sit mRNA, findes det ikke på sin rette plads på indersiden
af cellemembranen, men derimod i cellens cytoplasma.
Det gør Ras-proteinet ude af stand til at udføre
sin funktion. Det "umodne" Ras-protein kræver nemlig at
få påsat et fedtmolekyle (en farnesylgruppe), som gør proteinet
i stand til at "hæfte" sig fast på cellemembranens
inderside. Det kalder man at farnesylere, og enzymet,
som er ansvarlig for påsætningen, er en farnesyl-transferase,
som katalyserer reaktionen mellem Ras og farnesylgruppen.
Dur Ras uden fedtmolekyle?
Forskerne fik en genial ide: Hvis de kunne udvikle et stof,
som var i stand til at hæmme farnesyl-transferasen (og dermed
påsætningen af farnesyl på Ras-proteinet), ville Rasproteinet
aldrig nå frem til cellemembranen og derfor
være ude af stand til at udføre sin funktion. Det lykkedes,
og forskerne udviklede hurtigt indtil flere stoffer, som var
i stand til at hæmme farnesyl-transferasens aktivitet.
Efter behandling: Hæmmeren gør farnesyl-transferasen ude af
stand til at sætte farnesyl på Ras. Ras-proteinet kommer derfor ikke
til membranen og kan derfor ikke sætte et vækstsignal i gang.
Kræftcellen deler sig ikke.
Onkogener og tumorsuppressorer
41

Det virker i celler uden for kroppen
Med den bedste farnesyl-transferase-hæmmer i hånden,
begav forskerne sig ud på den lange vej, som skulle til for
at vurdere, om stoffet havde den rette virkning. I cellekulturer
(in vitro) så de, at hæmmeren var i stand til at forhindre
Ras i at nå frem til cellemembranen.
I det næste trin så de, at hæmmeren var i stand til at
forhindre, at normale celler fik kræftlignende egenskaber,
når de modtog en ellers kræftfremkaldende udgave af
Ras-proteinet. Disse resultater opmuntrede dem til at gå
videre i forsøgsrækken. De begyndte at teste hæmmeren
på mus.
Det virker i mus
I første omgang så de på, om hæmmeren var i stand til at
hindre kræftsvulster i at blive dannet. De sprøjtede celler,
som indeholdt en kræftfremkaldende udgave af Ras, ind
under huden på mus. Og de så, hvad de gerne ville se:
De mus, som ikke modtog hæmmeren, udviklede kræftsvulster,
hvor cellerne var sprøjtet ind. De mus, som
modtog hæmmeren, dannede ikke kræftsvulster.
42 Bogen om kræft
En målrettet behandling uden bivirkninger
I de omtalte museforsøg fik de også en ide om, at behandlingen
var meget målrettet. Brugen af hæmmeren
havde ikke nogen virkning på de normale celler, og det
tyder på, at behandlingen kun rammer kræftcellerne. Her
adskiller behandlingen sig fra de traditionelle behandlinger
– kemo eller stråler – hvor de normale celler også bliver
ramt. Det giver bivirkninger, der gør, at man ofte må stoppe
behandlingen i utide.
Fra mus til mennesker
Disse forsøg har opmuntret forskerne til at afprøve hæmmeren
på kræftpatienter med fremskreden sygdom, hvor
kræftcellerne indeholder muteret Ras. Patienterne indtager
hæmmeren i pilleform flere gange om dagen i en længere
periode. Samtidig har nye forsøg i mus vist, at hvis man
kombinerer behandlingen med kemoterapi, bliver resultatet
endnu bedre. Tiden vil vise, om man kan opnå de
samme resultater hos mennesker.
Figur 4.20. Mus, som ikke modtager hæmmer af farnesyl-transferase,
udvikler kræftsvulster der, hvor kræftcellerne sprøjtes ind. Mus, som
modtager hæmmer af farnesyl-transferase, udvikler ikke kræftsvulster.
Ikke nok med at de var i stand til at hæmme dannelsen af kræftsvulster
– forskerne så også, at hæmmeren kunne få allerede eksisterende
kræftsvulster til at stoppe deres vækst og blive mindre.