Kapitel 6 - Liv.dk

More documents

Recommendations

Info

Bcl-2 til at sikre deres overlevelse. Det fandt man bl.a. ud af ved at studere en særlig type lymfekræft. I denne sygdom har man observeret en bestemt mutation, som går igen fra kræftpatient til kræftpatient. Mutationen består i, at en del fra et kromosom har sat sig over på et andet kromosom (en såkaldt translokation). Man har fundet ud af, at translokationen placerer Bcl-2-genet på en ny plads i et nyt kromosom (fra kromosom 18 til kromosom 14). På den nye plads får Bcl-2-genet nye gener som naboer. Disse gener har en høj genaktivitet – det vil sige, at de bliver aflæst hele tiden. Denne livlige aktivitet smitter af på Bcl-2-genet og medfører, at genet fra at producere en passende mængde Bcl-2protein på sin nye plads pludseligt producerer alt for meget Bcl-2-protein. Man siger, at Bcl-2-proteinet er overudtrykt. Dødssignaler bremses ved mitokondrien Det unaturligt store antal af Bcl-2-proteiner i mitokondriens membran får en uheldig konsekvens. For næsten uanset hvilket dødssignal kræftcellerne modtager, vil den forøgede mængde af Bcl-2-proteiner forhindre cytokrom c i at forlade mitokondrien. Figur 6.8. Den unaturligt store mængde Bcl-2-protein i de kræftramte lymfocytter får en uheldig konsekvens. For uanset hvor stærkt og vedholdende et dødssignal er, vil det ikke få balancen til at tippe til dødsfaktorernes fordel, og cellen overlever. Uden frigivelse af cytokrom c vil caspaserne ikke blive aktive og dødssubstraterne ikke spaltet. Det vil sige, at dødssignalerne bliver bremset ved mitokondrien, og cellen overlever. 60 Bogen om kræft Bcl-2 spiller central rolle Efter man opdagede, at der var en forøget mængde Bcl-2protein i lymfekræft, har man også undersøgt niveauet af Bcl-2-protein i andre kræftformer. Det viser sig, at 50 pct. af alle kræftformer indeholder en forøget mængde Bcl-2-protein. Det kunne derfor godt tyde på, at Bcl-2 spiller en central rolle i at sikre kræftcellernes overlevelse. Bcl-2 og kræftbehandling Strålebehandling og kemoterapi giver kraftige skader på cellers DNA. Sådanne skader opfatter cellen som et signal til at dø og begår selvmord. Men ligesom andre dødssignaler føres signalet igennem mitokondrien og er afhængig af frigivelse af cytokrom c. Derfor må man regne med, at en høj mængde af Bcl-2 hæmmer disse behandlinger. Laboratorieforsøg med kræftceller – det vil sige kræftceller uden for kroppen – understøtter dette. Her ser man nemlig, at kræftceller med en stor mængde Bcl-2-protein beskytter cellerne mod strålerne i strålebehandling og mange af kemikalierne i kemoterapi. Derfor er det overraskende, at kun få kræftformer med en forhøjet mængde Bcl-2-protein såsom leukæmi, lymfekræft og prostatakræft også er sværere at behandle (de har en dårlig prognose) med stråler eller kemo. For mange kræftformer viser det sig at være lige omvendt: At en stor mængde Bcl-2-protein ofte er et tegn på, at patienten vil leve længere, og i visse tilfælde giver det også en bedre behandling. Det viser, at det, man finder ud af i laboratoriet, og det, som sker i det virkelige liv, ikke altid stemmer overens. Samtidig viser det også, at det er farligt at fokusere på et enkelt protein som Bcl-2, når man prøver at forudsige udfaldet af en behandling. Særlige overlevelsesproteiner: Survivin og Hsp70 Historien om Bcl-2-proteinet er en historie om, hvordan forskellige mængder af et protein kan forskubbe en ellers fin balance og få fatale følger. Men der er også eksempler på overlevelsesproteiner, som fortrinsvis findes i kræftceller og i mindre grad i normale celler. Proteinet Survivin og proteinet Hsp70 er begge eksempler på sådanne. Begge proteiner er interessante, og specielt i behandlingssammenhæng håber man at kunne bruge den nye viden om disse overlevelsesproteiner til at genskabe kræftcellers evne til at begå selvmord (figur 6.9). Survivin bremser aktive caspaser Proteinet Survivin findes kun i celler, der deler sig. Derfor er Survivin kun til stede i et fåtal af kroppens normale celler – og i kræftceller. Alle de kræftsvulster – uanset kræftform – man hidtil har undersøgt, indeholder dette protein. Tilstedeværelsen af Survivin får en uheldig konsekvens, fordi det gør kræftcellerne i stand til at overleve mange forskellige dødssignaler (derfor navnet: Survivin afledt af det engelske ord survive = overleve). Survivin kan bremse dødssignaler, der allerede er sat i gang. Men mens Bcl-2 virker på
Figur 6.9. Kræftceller med Survivin overlever dødssignaler, som er sat i gang, og uanset hvor de kommer fra. Det sker ved at hæmme aktive caspaser. Jesper får kræftceller til at dø Jesper Nylandsted Larsen kan fjerne Hsp70-proteinet fra kræftceller i kultur og i mus. Det ser ud til at have store konsekvenser: Kræftcellerne dør. – For at hæmme dannelsen af Hsp70-proteinet i kræftceller har jeg anvendt en teknik, som sørger for, at det messenger RNA (mRNA), som er resultatet af Hsp70genets aflæsning (transkription), ikke bliver oversat (translateret) til protein. Metoden kaldes antisense-hæmning og er en udbredt måde at forhindre dannelsen af specifikke proteiner i celler. dødssignalernes samlingspunkt, mitokondrien, og før caspaserne er sat i gang, virker Survivin, efter caspaserne er sat i gang. Survivin-proteinet gør caspaserne ude af stand til at kløve deres dødssubstrater, som ellers skulle gøre det endeligt af med cellen. Hsp70 – den sidste bom på broen Historien om Hsp70-proteinet ligner langt hen ad vejen den om Survivin. I normale celler dannes Hsp70-proteinet under cellestress. F.eks. dannes de, når man har høj feber, og deres funktion er her at sørge for, at de normale celler overlever febertilstanden. I mange kræftceller findes Hsp70-proteinet hele tiden. Hsp70-proteinet kan ligesom Bcl-2 og Survivin stoppe dødssignaler, som allerede er sat i gang. Men mens Bcl-2 virker der, hvor dødssignalerne samles, og Survivin hæmmer de aktive caspaser, før de kløver dødssubstraterne, virker Hsp- 70-proteinet endnu senere (længere nede i signalkæden). Det viser sig nemlig, at kræftceller med Hsp70-protein kan modstå et dødssignal, som er nået så langt, at det har sat gang i caspaserne og har indledt kløvningen af særlige dødssubstrater. Det kom som en stor overraskelse for mange forskere, at Hsp70 virker så sent i signalkæden. I lang tid har det været bredt accepteret i forskerkredse, at det er SLUT med cellen, når caspaserne er i gang, og kløvningen af dødssubstraterne indledes. Som amerikanere kalder det: Point of no return (ingen vej tilbage). Men det viser sig at være forkert, for kræftceller med Hsp70 overlever "point of no return"! Ung dansk forsker får kræftceller til at dø Mange kræftforskere har længe leget med tanken om at kunne genskabe kræftcellernes evne til at begå selvmord, hvis man kunne fjerne overlevelsesproteinerne Survivin eller Hsp70 fra kræftcellerne. For så ville der jo ikke være noget, der kunne bremse dødssignalerne, og så ville kræftcellerne dø. Det er faktisk lykkedes i Marja Jäätteläs apotosegruppe for den unge danske forsker, Jesper Nylandsted Larsen på Kræftens Bekæmpelse. De kan fjerne Hsp70 fra kræftceller i laboratoriet. Det er foregået ved at introducere en fremmed DNA-sekvens i kræftceller. DNA-sekvensen koder for et stykke RNA, der kan binde til det mRNA, som koder for Hsp70-proteinet. På den måde bliver en del af Hsp70-mRNA-molekylet dobbeltstrenget (mRNAmolekyler er modsat DNA enkeltstrenget), og det gør Apoptose 61
Page 1 and 2: 6. Apoptose - Når celler begår se
Page 3 and 4: Der er nemlig mange forskellige dø
Page 5 and 6: Overflødige celler begår selvmord
Page 7: Figur 6.6. Balance mellem liv og d
Page 11: Kræftceller dør spontant Forskern

Kapitel 6 - Liv.dk

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?