Kapitel 6 - Liv.dk
Kapitel 6 - Liv.dk Kapitel 6 - Liv.dk
Alle veje fører til dødsproteaserne Mitokondrierne har længe været kendt som cellens energifabrikker, fordi de sørger for dannelsen af det energirige molekyle, ATP (adenin-tri-fosfat). Men den seneste tids forskning har også vist, at næsten uanset hvilket dødssignal en celle modtager, åbner mitokondrierne porer i deres membraner og afgiver et særligt protein, nemlig cytokrom c. Cytokrom c aktiverer så en særlig gruppe af proteiner. Disse proteiner består af såkaldte proteaser, som bærer et særligt navn, nemlig caspaser. Proteaser er særlige enzymer, som i aktiv form er i stand til at spalte de proteiner, de kan genkende. Caspaserne bliver også kaldt dødsproteaserne, for når de har udført deres opgave, er cellen så godt som død. Caspaserne kunne billedligt talt være en stor samling af skarpe knive, som i den normale celle ligger i skeder, så de ikke gør nogen skade. Når caspaserne bliver aktive (lige meget hvilken dødsknap, der er blevet trykket på), fjernes skederne, og de skarpe knivblade vil kløve (spalte) andre proteiner, som i sidste ende vil gøre det af med cellen. Proteiner, der bliver spaltet under selvmordet, bliver også kaldt dødssubstrater, fordi deres spaltning er et sikkert tegn på, at cellen vil dø. Caspaser er proteaser. Proteaser er enzymer. Enzymer er proteiner. Men ikke alle proteiner er enzymer, etc. ... Dødssubstraterne – ofrene for de skarpe knive På nuværende tidspunkt har man opdaget over 100 dødssubstrater. Mange af dødssubstraterne er strukturelle proteiner, som sørger for, at cellen kan have den rumlige form, den nu har. Cellens strukturelle proteiner kaldes samlet for cellens cytoskelet. Hvis man for eksempel forestiller sig en celle som et iglotelt, er det de strukturelle proteiner – cytoskelettet – teltstængerne, som sørger for, at teltet er rummeligt. Mange af de strukturelle proteiner bliver kløvet af de aktive caspaser, og det får cellen til at falde sammen. Præcis som det ville ske, hvis vi skar igloens teltstænger over. CAD uden ICAD klipper DNA’et i små stykker Resten af dødssubstraterne er enten enzymer eller hæmmere af enzymer. Enzymerne kan enten blive aktive eller miste deres funktion, når de spaltes af dødsproteaser. Spaltede hæmmere har kun en skæbne. Det gør dem ude af stand til at hæmme deres enzym. ICAD (fra engelsk: Inhibitor of caspaseactivated DNase) er et godt eksempel på det sidste. ICAD binder sig til CAD (fra engelsk: caspase-activated DNase). Det gør CAD ude af stand til at udføre sin funktion, som er at klippe cellens DNA i små stykker. Men når caspaserne bliver aktive efter et dødssignal, sørger de for at spalte ICAD i to dele, så den ikke længere kan binde sig til CAD. På den måde mister CAD sin hæmmer og bevæger sig her- 58 Bogen om kræft efter ind i cellekernen, hvor den går i gang med at klippe DNA’et i stykker. Så er selvmordet uigenkaldeligt. Cellen dør. Cytoskelet Dødssubstrater Enzym Enzymhæmmere Selvmordet og Storebælt De fleste dødssignaler påvirker altså hurtigt cellens mitokondrier til at afgive cytokrom c. Cytokrom c aktiverer cellens caspaser, som spalter dødssubstraterne, og det ender med cellens undergang. Man kan sammenligne dødsignalernes vej gennem cellen med en tur over Storebælt. Bilerne (de forskellige dødssignaler) kører ad forskellige veje (signalveje) for at nå til broen (deres fælles mål). Ved broen får de en billet (cytokrom c) fra kassen (mitokondrien), som så giver bilerne adgang til at køre ad den samme motorvej, hvor dødsproteaserne og dødssubstraterne i skøn forening får cellen til at dø. Overlevelsesproteiner – bomme på vejen Indtil nu har vi fokuseret på de proteiner, som modtager dødssignalet og sender det videre. Det er et forenklet billede, fordi der også findes proteiner, som prøver at bremse dødssignalet. Disse proteiner kaldes overlevelsesproteiner. Med Storebæltsbilledet i frisk erindring er overlevelsesproteinerne bomme på vejen, som holder bilerne (dødssignalerne) tilbage. Bcl-2 hæmmer cytokrom c’s frigivelse I en normal celle er overlevelsesproteinet Bcl-2 bundet til mitokondriens ydre membran. Her sørger Bcl-2-proteinet for, at cytokrom c ikke bliver frigivet fra mitokondrien. Det vil sige, mens dødssignaler får cytokrom c til at forlade mitokondrien, gør Bcl-2 det modsatte. Man kan sige, at overlevelsesproteinet Bcl-2 og dødssignalerne modarbejder hinanden, og kampen drejer sig om cytokrom c. Skal cytokrom c blive i mitokondrien og cellen overleve, eller skal cytokrom c frigives og cellen dø? Hvem vinder? I en normal celle, som ikke har modtaget et dødssignal, vinder Bcl-2. Bcl-2-proteinet kan uden modstand holde cytokrom c tilbage i mitokondrien (figur 6.6). Hvis cellen modtager et dødssignal, som er vedholdende (det vil sige, at dødssignalet ikke lige pludselig forsvinder, for eksempel ved at en dræbercelle forlader den skadede celle, før dødssignalet for alvor er sat i gang), vil dødssignalet med tiden overvinde Bcl-2-proteinets modstand. Derfor vil cytokrom c til sidst forlade mitokondrien, og cellen dør. Balance mellem liv og død Kampen mellem dødssignalerne og Bcl-2 fortæller også, hvorfor overlevelsesproteiner er vigtige. Overlevelsesproteinerne medvirker til at regulere cellers selvmord nøje, så cel-
Figur 6.6. Balance mellem liv og død. Overlevelsesproteiner – her med Bcl-2 som eksempel – sørger for, at celler ikke dør ved den mindste påvirkning fra dødsfaktorer (cytokrom c bliver i mitokondrien – vægten til højre). Men er dødsfaktorerne mange, vil de overvinde modstanden fra Bcl-2. Vægten vil tippe til dødsfaktorernes fordel, og cellen begår selvmord (cytokrom c forlader mitokondrien – vægten til venstre). lerne ikke dør, bare de ser skyggen af en dødsfaktor. Det vil sige, at der eksisterer en fin balance mellem de proteiner, som sørger for at sende dødssignalet videre (dødsproteiner), og dem, som prøver at bremse det (overlevelsesproteiner). Denne balance er ødelagt i kræftceller, og resultatet er altid det samme: Cellen overlever. Vi skrev, at en celle, som med én mutation har mistet en dødsknap, ikke er udødelig. For selvom cellen mister en dødsknap, forbliver dødsprogrammet intakt, og cellen vil dø, hvis der bliver trykket på andre dødsknapper. I Storebæltsanalogien svarer det til, at biler fra andre indfaldsveje stadig kan køre over broen, selvom en af tilkørselsvejene er lukket. Kræftceller bremser dødssignaler Hvordan kan det være, at kræftceller overlever, lige meget hvor dødssignalerne kommer fra? Kræftceller kan bremse dødssignaler, som allerede er sat i gang. Så i stedet for at sætte ind der, hvor dødssignalet starter, sætter kræftcellerne ind der, hvor alle dødssignaler mødes, og bruger en fælles signalkæde (fra mitokondrien over caspaserne til dødssubstraterne). Med "sætte ind" mener man, at kræftcellerne laver særlige overlevelsesproteiner, som dødssignalerne ikke kan komme uden om. I billedet med tilkørselsvejene og Storebæltsbroen svarer det til, at stopbommen (som standser en bil på sin vej fremad) ikke sættes på en indfaldsvej, men derimod ved eller på selve broen. På den måde sørger man for, at uanset hvilken indfaldsvej bilerne kommer fra, vil de ikke nå over broen. Men kræftceller har flere måder at gøre det på. I det følgende beskriver vi, hvordan tre overlevelsesproteiner på hver sin måde sørger for, at kræftceller overlever. Det første eksempel er Bcl-2-proteinet. Fra lidt til meget overlevelsesprotein Mens Bcl-2-proteinet i en normal celle ikke kan modstå et vedvarende dødssignal, bruger mange kræftceller lige netop Figur 6.7. Normalt producerer lymfocytter en passende mængde Bcl-2-protein, som ender i cellens mitokondrier. Men i en særlig form for lymfekræft har en translokation flyttet Bcl-2-genet over på et andet kromosom (fra kromosom 18 til kromosom 14) med høj genaktivitet. Den nye placering og nabogenernes høje aktivitet smitter af på Bcl-2-genet og medfører, at cellen producerer alt for meget Bcl-2 protein, som også ender i mitokondrien. Apoptose 59
- Page 1 and 2: 6. Apoptose - Når celler begår se
- Page 3 and 4: Der er nemlig mange forskellige dø
- Page 5: Overflødige celler begår selvmord
- Page 9 and 10: Figur 6.9. Kræftceller med Survivi
- Page 11: Kræftceller dør spontant Forskern
Figur 6.6. Balance mellem liv og død. Overlevelsesproteiner – her med<br />
Bcl-2 som eksempel – sørger for, at celler ikke dør ved den mindste påvirkning<br />
fra dødsfaktorer (cytokrom c bliver i mitokondrien – vægten til højre).<br />
Men er dødsfaktorerne mange, vil de overvinde modstanden fra Bcl-2.<br />
Vægten vil tippe til dødsfaktorernes fordel, og cellen begår selvmord (cytokrom<br />
c forlader mitokondrien – vægten til venstre).<br />
lerne ikke dør, bare de ser skyggen af en dødsfaktor. Det vil<br />
sige, at der eksisterer en fin balance mellem de proteiner,<br />
som sørger for at sende dødssignalet videre (dødsproteiner),<br />
og dem, som prøver at bremse det (overlevelsesproteiner).<br />
Denne balance er ødelagt i kræftceller, og resultatet er altid<br />
det samme: Cellen overlever.<br />
Vi skrev, at en celle, som med én mutation har mistet en<br />
dødsknap, ikke er udødelig. For selvom cellen mister en dødsknap,<br />
forbliver dødsprogrammet intakt, og cellen vil dø, hvis<br />
der bliver trykket på andre dødsknapper. I Storebæltsanalogien<br />
svarer det til, at biler fra andre indfaldsveje stadig kan<br />
køre over broen, selvom en af tilkørselsvejene er lukket.<br />
Kræftceller bremser dødssignaler<br />
Hvordan kan det være, at kræftceller overlever, lige meget<br />
hvor dødssignalerne kommer fra? Kræftceller kan bremse<br />
dødssignaler, som allerede er sat i gang. Så i stedet for at<br />
sætte ind der, hvor dødssignalet starter, sætter kræftcellerne<br />
ind der, hvor alle dødssignaler mødes, og bruger en fælles<br />
signalkæde (fra mitokondrien over caspaserne til dødssubstraterne).<br />
Med "sætte ind" mener man, at kræftcellerne laver<br />
særlige overlevelsesproteiner, som dødssignalerne ikke kan<br />
komme uden om. I billedet med tilkørselsvejene og Storebæltsbroen<br />
svarer det til, at stopbommen (som standser en bil<br />
på sin vej fremad) ikke sættes på en indfaldsvej, men derimod<br />
ved eller på selve broen. På den måde sørger man for,<br />
at uanset hvilken indfaldsvej bilerne kommer fra, vil de ikke<br />
nå over broen.<br />
Men kræftceller har flere måder at gøre det på. I det følgende<br />
beskriver vi, hvordan tre overlevelsesproteiner på hver<br />
sin måde sørger for, at kræftceller overlever. Det første eksempel<br />
er Bcl-2-proteinet.<br />
Fra lidt til meget overlevelsesprotein<br />
Mens Bcl-2-proteinet i en normal celle ikke kan modstå et<br />
vedvarende dødssignal, bruger mange kræftceller lige netop<br />
Figur 6.7. Normalt producerer lymfocytter en passende mængde Bcl-2-protein, som ender i cellens mitokondrier. Men i en særlig form for lymfekræft har en<br />
translokation flyttet Bcl-2-genet over på et andet kromosom (fra kromosom 18 til kromosom 14) med høj genaktivitet. Den nye placering og nabogenernes<br />
høje aktivitet smitter af på Bcl-2-genet og medfører, at cellen producerer alt for meget Bcl-2 protein, som også ender i mitokondrien.<br />
Apoptose<br />
59
Change language