Kapitel 6 - Liv.dk

6. Apoptose
– Når celler begår selvmord
Dette kapitel fortæller,
· hvad det er, der får en celle til at begå selvmord
· hvordan kræftceller undgår at begå selvmord
· hvordan fremtidens behandling kan se ud
Dine celler dør nu
Mens du læser dette, begår flere millioner celler selvmord i
din krop. Cellernes selvmord er en naturlig del af kroppens
balance og bliver også kaldt apoptose. Apoptose stammer
fra græsk og betyder at "falde af", som træernes blade gør om
efteråret. Når en celle er overflødig eller skadet, "falder den
af" ved at blive mindre for derefter at blive spist af en nabocelle
eller en makrofag (fagocyterende celle fra immunsystemet).
Kræftceller undgår selvmord
Kræftceller er også skadede celler, men de har altså opnået
en evne til at undgå selvmord. De får lov til at overleve i
en krop, som ellers gerne ville af med dem. Skaderne består
i, at cellerne har fået nogle mutationer i deres gener,
som gør dem i stand til at overleve ellers dødbringende signaler.
Dette kapitel vil fortælle, hvordan normale celler begår
selvmord, og hvordan kræftceller undgår det. Vi vil også fortælle
om det, som måske kan vise sig at være en af fremtidens
kræftbehandlinger: at genskabe kræftcellers evne til at
begå selvmord.
Et overset fænomen
Det var længe et overset fænomen, at en celle aktivt er i
stand til at udslette sig selv. Og da opdagelsen endelig blev
gjort af et skotsk forskerhold i 1972, blev den stort set ignoreret.
Det var først mere end 10 år senere, forskerverdenen
fik øjnene op for denne mekanisme og erkendte det som en
naturlig måde at skaffe sig af med skadede celler på.
En naturlig barriere mod kræft
Før opdagelsen af cellers selvmord var opfattelsen af en
kræftsygdoms første fase meget enkel: Hvis en ellers normal
celle fik nogle få uheldige mutationer, som gjorde den i
stand til at dele sig hele tiden, ville cellen uden barrierer
kunne danne en kræftsvulst.
Med opdagelsen af cellers selvmord fandt man ud af, at
selvmordet er endnu en naturlig barriere, som den spirende
kræftcelle også skal bryde.
Figur 6.1. Normalt væv: Hver gang en celle deler sig og bliver til to, skulle
vævet blive en celle større ( ). Men en celledeling følges op af en
anden celle, som begår selvmord ( ), og så er den rigtige størrelse
af vævet genoprettet. Der er balance mellem celledeling og selvmord.
En mutation: Den giver en ellers normal celle evnen til at dele sig ukontrolleret
( ), men fører ikke til en kræftsvulst. Mutationen i cellen opfattes
nemlig som en skade, og cellen vil øjeblikkeligt svare igen ved at begå
selvmord ( ).Den skadede celle forsvinder, og balancen i vævet vil
være genoprettet. Der er igen balance.
To mutationer: Men mister cellen, med en ny mutation, evnen til at begå
selvmord ( ), vil den skadede celle få lov til at overleve og dele sig
ukontrollabelt. Det vil føre til dannelse af en kræftsvulst. Der er ubalance.
Ved mutationer, som gør den spirende kræftcelle i stand til
at dele sig hele tiden, reagerer cellen ved at begå selvmord,
inden den når at dele sig. Hermed vil de spirende kræftceller
udrydde sig selv, og kroppen er stadig i balance. Men hvis
en af de spirende kræftceller mister evnen til at begå selvmord
(ved en tilfældig mutation i et af de gener, som styrer
selvmordsprocessen), så får den spirende kræftcelle lov til at
overleve med skader, dele sig uhæmmet og danne en kræftsvulst.
Hvis evnen til selvmord mistes, brydes en af barriererne
mod udvikling af kræft.
Apoptose
53

Selvfølgelig skal celler dø
Man kan undre sig over, at normale cellers selvmord ikke
blev opdaget før. For hver gang en celle bliver til to, skal der
principielt forsvinde en i den anden ende. Hvis det ikke var
tilfældet, ville fuldt udvoksede mennesker blive ved med at
vokse, og kæmperne fra eventyrene ville genopstå. Balancen
i vores organer og væv ville forstyrres, og vores krop ville gå
i stykker.
En af grundene til, at opdagelsen kom så sent, var, at cellens
selvmordsproces foregår meget hurtigt. Vi taler om minutter.
Og umiddelbart efter selvmordet bliver den døde
celle spist af en nabocelle. På den måde forsvinder den nærmest
fra jordens overflade, inden man når at blinke. Det som
alligevel nåede at springe forskere i øjnene, var den særlige
måde, cellen tog sig ud på under selvmordet.
Figur 6.2. Nummer to celle fra venstre begår selvmord. Det starter med, at
DNA’et fortættes og bliver synligt (A). Cellen skiller sig fra naboceller og
basalmembranen, og cellen falder sammen (B); cellen splittes i små dele (C)
og fagocyteres til sidst af naboceller eller makrofag (D).
54 Bogen om kræft
Hvordan ser en celles selvmord ud i mikroskopet?
● DNA'et, som befinder sig i cellekernen, fortættes og bliver
derfor synligt som store sorte klumper i kanten af cellekernen
(figur 6.2).
● DNA’et bliver også klippet i bittesmå stykker af nogle enzymer,
der bliver aktiveret tidligt i selvmordsprocessen.
Når alle cellens kromosomer er skåret i bittesmå stykker,
kan man godt forstå, at selvmordet er uigenkaldeligt.
● Den døende celle falder sammen, som en ballon der har
mistet pusten.
● Samtidig med, at DNA’et fortættes og klippes i stykker,
spaltes cellerkernen op i mindre dele.
● Cellemembranen får små udposninger, som pludseligt
snører sig sammen og får cellen til at dele sig i mindre
dele. Disse små dele er kendetegnet ved, at de hele tiden
er fuldstændig omgivet af cellemembran, så den døende
celle ikke spilder noget af sit indhold ud i det omkringliggende
væv. (Her adskiller selvmordet sig fra en anden
form for celledød, nemlig nekrose. Nekrose er en unaturlig
form for celledød, som for eksempel opstår, hvis celler
udsættes for skrappe kemikalier. Det får cellemembranen
til at briste og fører hurtigt til cellens død. Men med hullet
i cellemembranen afgiver cellen sit indhold til omgivelserne,
og blandt andet syre fra cellens lysosymer starter en
betændelsesreaktion i omkringliggende væv).
● Pladsen i den døende celles cytoplasma bliver trang, således
at cellens organeller: Mitokondrierne, lysosymerne og
det endoplasmatiske reticulum, kommer til at ligge tættere
på hinanden. Selvom alt i cellen synes at ændre sig under
cellens selvmord, forbliver organellerne af uforklarlige årsager
intakte i lang tid.
● Under cellens selvmord vender cellemembranen vrangen
ud. Det vil sige, at det, der normalt er bundet til cellemembranens
inderside, pludselig findes på cellens overflade.
Den nye overflade er et signal til naboceller eller makrofager
om, at de skal fagocytere den døende celle. På den
måde bliver al den energi, som var lagret i den nu døde
celle, genbrugt af den fagocyterende celle.
Alle celler indeholder et sovende dødsprogram
Cellers selvmord opstår ikke ved en tilfældighed. Alle celler
indeholder nemlig et dødsprogram, som, når det tændes, får
cellen til at udslette sig selv. Derfor bliver apoptosen (selvmordet)
også kaldt programmeret selvmord. Med programmeret
menes, at der i alle celler findes proteiner, som er i
stand til at dræbe cellen, når de får besked på det. Dette program
er slukket i en normal celle, men tændes i en celle,
som er overflødig eller skadet.
Hvad tænder dødsprogrammet?
Historien om det programmerede selvmord ville være nem
at forklare, hvis cellen kun havde en "dødsknap" (receptor),
som man skulle trykke på for at tænde for programmet. Og
hvis "fingeren", som skulle trykke på dødsknappen, kun var
en bestemt finger (dødssignal). Men sådan er historien ikke.

Der er nemlig mange forskellige dødsknapper og mange forskellige
fingre, som alle kan få cellen til at begå selvmord.
Her er eksempler, hvordan dødsprogrammet kan tændes på
vidt forskellige måder i normale celler. Samtidig beskrives,
hvordan nogle kræftceller kan afvise særlige dødssignaler og
på den måde forhindre, at dødsprogrammet bliver sat i gang.
DNA’ets vogter, p53, tænder dødsprogrammet
Hvis en celle får en uoprettelig skade på sit DNA, begår cellen
selvmord. Det er tumorsuppressoren p53, populært kaldet
DNA’ets vogter, som sørger for, at cellen tænder for dødsprogrammet
(figur 6.3).
DNA-skaden gør det ellers flygtige og ustabile p53-protein
stabilt og aktivt. p53 er en transkriptionsfaktor, og i sin aktive
form sørger p53 i første omgang for at aktivere gener, som
stopper cellens deling (kapitel 5).
Men hvis cellen ikke er i stand til at reparere fejlen, mens
væksten er stoppet, aktiverer p53 andre gener, som sørger
for, at cellen begår selvmord. For at blive i "finger" og "knap"sproget
kan man sige, at skaden på DNA’et er fingeren, og
p53-proteinet er dødsknappen.
p53 lever op til sit tilnavn
Med cellens selvmord sørger p53-proteinet for, at kroppen
kommer af med en potentielt farlig celle. Cellen er potentielt
farlig, fordi DNA-skaden kan have ramt et særligt gen så uheldigt,
at genet er blevet kræftfremkaldende (kapitel 4). Derfor
Figur 6.3. Eksempler på, hvordan dødsprogrammet
kan tændes på forskellige måder: af dræber-T-celler,
mangel på vækstfaktorer, bestråling eller kemoterapi
(bestråling og kemoterapi laver uoprettelige skader på
cellers DNA, og det får DNA’ets vogter, p53-proteinet,
til at gøre det af med cellen. Spontane skader på
DNA’et kan også få cellen til at begå selvmord).
vil p53-proteinet i sådan en situation leve særlig godt op til
sit tilnavn – tumorsuppressor – ved at gøre det af med cellen.
DNA’ets vogter mister arbejdsevnen
Når celler har så smart en måde at gøre det af med DNAskadede
celler på, hvorfor får kræftceller så lov til at overleve?
En af de mest håndgribelige forklaringer er, at man i over
halvdelen af alle kræfttilfælde finder, at p53-genet selv har
fået en DNA-skade ("en læge kan også blive syg").
DNA-skaden, mutationen, rammer p53-genet så uheldigt,
at når genet oversættes til protein, mangler p53-proteinet
den del, som er i stand til at binde DNA og aktivere gener.
Det vil sige, at generne, som skal sørge for, at cellen begår
selvmord, ikke bliver aktiveret. Det kan være kimen til, at
kræft opstår. For herfra vil nye DNA-skader få lov til at bestå.
Hvis DNA-skaden rammer et gen, som med en mutation bliver
kræftfremkaldende, kan cellen meget vel bevæge sig ud
på den glidebane, som ender med at gøre den til en kræftcelle.
Dræber-T-celler og dødsreceptorer
Signalet om at begå selvmord kan også komme udefra. For
eksempel har mange celler såkaldte dødsreceptorer på deres
overflade. Når en celle med dødsreceptorer modtager dødsfaktorer
fra andre celler, svarer den modtagende celle prompte
ved at sætte dødsprogrammet i gang.
Dødsfaktorerne flyder ikke bare rundt med blodet og får
Apoptose
55

vilkårlige celler til at begå selvmord. Dødsfaktorerne produceres
i nogle af immunsystemets celler, og disse celler bruger
dødsfaktorerne som "våben" til at gøre det af med virusinficerede
eller skadede celler (f.eks. spirende kræftceller). Et
eksempel er immunsystemets dræberceller, de såkaldt cytotoksiske
T-celler, også kaldet dræber-T-celler.
Fas-liganden og Fas-receptoren
Dræber-T-celler producerer dødsfaktorer, som hedder Fasligander.
I modsætning til mange andre signalfaktorer bliver
Fas-liganderne ikke afgivet fra cellen, men sidder fast i dræber-T-celles
membran (som en receptor med en ydre, en
transmembran og en indre del). Når en dræber-T-celle genkender
en skadet celle, binder den sig til den. Den tætte
kontakt gør, at Fas-liganderne er i stand til at binde sig til den
skadede celles Fas-receptorer (dødsreceptorer, som genkender
Fas-liganderne – se figur 6.3). Det får den skadede celle
til at begå selvmord, og inden længe vil den blive fagocyte-
56 Bogen om kræft
ret enten af naboceller eller mere sandsynligt af makrofager.
Makrofager er ligesom dræberceller en del af immunsystemet
og sørger for at rydde op.
Kræftceller bruger dræber-T-cellens våben
Men nogle kræftceller undgår dræber-T-cellerne på en særlig
måde. En uheldig mutation har nemlig gjort, at kræftcellen
selv kan producere Fas-ligander og har samtidig mistet Fasreceptorerne.
Det vil sige, at kræftcellen fra ikke at have Fasligander
pludseligt har dem på sin overflade. Når en dræber-
T-celle så genkender kræftcellen og vil dræbe den, får den
sig en slem overraskelse. For med dræber-T-cellens eget
våben i hånden (Fas-liganden) vil kræftcellens Fas-ligander
binde sig til Fas-receptorerne på dræber-T-cellens overflade.
Det vil få dræber-T-cellen til at begå selvmord. På den måde
undgår kræftcellen immunsystemets dræber-T-celler og vil
ikke alene overleve angrebet, men også slå sine modstandere
ihjel.
Figur 6.4. Hvis en kræftcelle bliver genkendt af en dræber-T-celle, vil den tætte kontakt gøre dræber-T-cellen i stand til at dræbe kræftcellen med sine Fasligander
(kræftcelle A). Men nogle kræftceller bruger dræber-T-cellens eget våben til at undgå dræber-T-cellerne (kræftcelle B). For i stedet for at have Fasreceptorer
på sin overflade har disse kræftceller Fas-ligander (kræftcelle B). Det vil sige, når en dræber-T-celle genkender kræftcellen med øje for at dræbe
den, vil Fas-liganderne binde sig til dræber-T-cellens Fas-receptorer, og dræber-T-cellen og ikke kræftcellen vil begå selvmord.

Overflødige celler begår selvmord
Det er ikke kun, når celler er skadede, de begår selvmord.
Celler dør også, hvis de er overflødige. Med overflødig
mener man, at cellen kan undværes, fordi der er celler nok
i forvejen. Nu er det ikke sådan, at der flyder en "overflødighedsfaktor"
rundt med blodstrømmen og finder alle de
celler, som er overflødige. Nej, billedet skal faktisk vendes
om. Hvis cellen ikke modtager et signal, som fortæller, at der
er brug for den, begår den selvmord. Hvad er det så for et
signal, som cellen kræver for sin overlevelse?
I kapitel 4 om onkogener og tumorsuppressorer fortalte vi,
at celler er indbyrdes afhængige af hinanden og lytter til hinandens
signaler. Hvis en nabocelle for eksempel udsender
mange vækstfaktorer, svarer den modtagende celle ved at dele
sig. Hvis en nabocelle kun udsender få vækstfaktorer, deler
den modtagende celle sig ikke, men bruger det alligevel som
et signal om, at der er brug for den. Hvis cellen slet ikke
modtager vækstfaktorer fra nabocellerne, er det et signal om,
at der ikke er brug for den mere, og så begår den selvmord
(figur 6.3).
Overflødige kræftceller overlever
Kræftceller har nemlig gjort sig uafhængige af andre celler
ved at producere egne vækstsignaler. Derfor "tror" kræftcellerne,
at der hele tiden er brug for dem, selvom de ikke modtager
vækstfaktorer fra de normale naboceller. Det vil sige,
at kræftcellerne ikke begår selvmord, fordi de fortæller sig
selv, at de er nødvendige.
Cellen er stadig dødelig
Der er mange forskellige dødsknapper, man kan trykke på
for at tænde dødsprogrammet. Så selvom en normal celle
mister én dødsknap ved en mutation, er det ikke ensbetydende
med, at cellen er udødelig. For det er stadig muligt at
trykke på cellens andre knapper. Hvis der bliver trykket på
en af de andre dødsknapper, vil den skadede celle alligevel
begå selvmord. Det vil for eksempel sige, at en kræftcelle
med defekt p53 stadig kan dræbes med dræber-T-cellens
Fas-ligander.
Hvordan undgår kræftceller selvmordet, når det ikke er
nok at miste én dødsknap? Umiddelbart kunne man tro, at
alle de andre dødsknapper med nye mutationer også skulle
fjernes, før det kunne lade sig gøre at undgå selvmord. Men
det tyder faktisk på, at kræftceller gør noget andet.
For at forstå det må man først se, hvordan cellernes dødsprogram
ser ud.
Mitokondrierne – dødssignalernes samlingspunkt
Når signalet om at dø kommer fra vidt forskellige steder,
kunne man godt forestille sig, at hvert dødssignal brugte sit
særlige dødsprogram (sine særlige proteiner) til at sætte selvmordet
i gang. Men det viser sig, at de fleste dødssignaler
meget hurtigt gør brug af det samme dødsprogram. Det er
nemlig fælles for de fleste dødssignaler, at de meget hurtigt,
efter de er blevet afsendt, påvirker cellens mitokondrier.
Figur 6.5. Selvom signalerne om at dø kan komme vidt forskellige steder
fra, er det fælles for de fleste dødssignaler, at de meget hurtigt påvirker cellens
mitokondrier til at afgive cytokrom c. Herfra gør de forskellige dødssignaler
brug af et fælles dødsprogram: Cytokrom c aktiverer dødsproteaserne
(caspaserne), som spalter dødssubstraterne (her: ICAD og cytoskelettet)
og gør det på den måde endeligt af med cellen. Processen indrammet
i stiblet linie nederst på figuren foregår i cellekernen.
Apoptose
57

Alle veje fører til dødsproteaserne
Mitokondrierne har længe været kendt som cellens energifabrikker,
fordi de sørger for dannelsen af det energirige molekyle,
ATP (adenin-tri-fosfat). Men den seneste tids forskning
har også vist, at næsten uanset hvilket dødssignal en celle
modtager, åbner mitokondrierne porer i deres membraner
og afgiver et særligt protein, nemlig cytokrom c. Cytokrom c
aktiverer så en særlig gruppe af proteiner.
Disse proteiner består af såkaldte proteaser, som bærer et særligt
navn, nemlig caspaser. Proteaser er særlige enzymer, som i
aktiv form er i stand til at spalte de proteiner, de kan genkende.
Caspaserne bliver også kaldt dødsproteaserne, for når de
har udført deres opgave, er cellen så godt som død. Caspaserne
kunne billedligt talt være en stor samling af skarpe
knive, som i den normale celle ligger i skeder, så de ikke gør
nogen skade. Når caspaserne bliver aktive (lige meget hvilken
dødsknap, der er blevet trykket på), fjernes skederne, og
de skarpe knivblade vil kløve (spalte) andre proteiner, som i
sidste ende vil gøre det af med cellen. Proteiner, der bliver
spaltet under selvmordet, bliver også kaldt dødssubstrater,
fordi deres spaltning er et sikkert tegn på, at cellen vil dø.
Caspaser er proteaser.
Proteaser er enzymer.
Enzymer er proteiner.
Men ikke alle proteiner er enzymer, etc. ...
Dødssubstraterne – ofrene for de skarpe knive
På nuværende tidspunkt har man opdaget over 100 dødssubstrater.
Mange af dødssubstraterne er strukturelle proteiner, som
sørger for, at cellen kan have den rumlige form, den nu har.
Cellens strukturelle proteiner kaldes samlet for cellens cytoskelet.
Hvis man for eksempel forestiller sig en celle som et
iglotelt, er det de strukturelle proteiner – cytoskelettet – teltstængerne,
som sørger for, at teltet er rummeligt. Mange af
de strukturelle proteiner bliver kløvet af de aktive caspaser,
og det får cellen til at falde sammen. Præcis som det ville
ske, hvis vi skar igloens teltstænger over.
CAD uden ICAD klipper DNA’et i små stykker
Resten af dødssubstraterne er enten enzymer eller hæmmere
af enzymer. Enzymerne kan enten blive aktive eller miste
deres funktion, når de spaltes af dødsproteaser. Spaltede
hæmmere har kun en skæbne. Det gør dem ude af stand til at
hæmme deres enzym. ICAD (fra engelsk: Inhibitor of caspaseactivated
DNase) er et godt eksempel på det sidste.
ICAD binder sig til CAD (fra engelsk: caspase-activated
DNase). Det gør CAD ude af stand til at udføre sin funktion,
som er at klippe cellens DNA i små stykker. Men når caspaserne
bliver aktive efter et dødssignal, sørger de for at spalte
ICAD i to dele, så den ikke længere kan binde sig til CAD.
På den måde mister CAD sin hæmmer og bevæger sig her-
58 Bogen om kræft
efter ind i cellekernen, hvor den går i gang med at klippe
DNA’et i stykker. Så er selvmordet uigenkaldeligt. Cellen dør.
Cytoskelet
Dødssubstrater Enzym
Enzymhæmmere
Selvmordet og Storebælt
De fleste dødssignaler påvirker altså hurtigt cellens mitokondrier
til at afgive cytokrom c. Cytokrom c aktiverer cellens caspaser,
som spalter dødssubstraterne, og det ender med cellens
undergang. Man kan sammenligne dødsignalernes vej
gennem cellen med en tur over Storebælt. Bilerne (de forskellige
dødssignaler) kører ad forskellige veje (signalveje) for
at nå til broen (deres fælles mål). Ved broen får de en billet
(cytokrom c) fra kassen (mitokondrien), som så giver bilerne
adgang til at køre ad den samme motorvej, hvor dødsproteaserne
og dødssubstraterne i skøn forening får cellen til at dø.
Overlevelsesproteiner – bomme på vejen
Indtil nu har vi fokuseret på de proteiner, som modtager
dødssignalet og sender det videre. Det er et forenklet billede,
fordi der også findes proteiner, som prøver at bremse dødssignalet.
Disse proteiner kaldes overlevelsesproteiner. Med
Storebæltsbilledet i frisk erindring er overlevelsesproteinerne
bomme på vejen, som holder bilerne (dødssignalerne) tilbage.
Bcl-2 hæmmer cytokrom c’s frigivelse
I en normal celle er overlevelsesproteinet Bcl-2 bundet til
mitokondriens ydre membran. Her sørger Bcl-2-proteinet
for, at cytokrom c ikke bliver frigivet fra mitokondrien. Det
vil sige, mens dødssignaler får cytokrom c til at forlade mitokondrien,
gør Bcl-2 det modsatte. Man kan sige, at overlevelsesproteinet
Bcl-2 og dødssignalerne modarbejder hinanden,
og kampen drejer sig om cytokrom c. Skal cytokrom c
blive i mitokondrien og cellen overleve, eller skal cytokrom
c frigives og cellen dø?
Hvem vinder?
I en normal celle, som ikke har modtaget et dødssignal, vinder
Bcl-2. Bcl-2-proteinet kan uden modstand holde cytokrom
c tilbage i mitokondrien (figur 6.6). Hvis cellen modtager
et dødssignal, som er vedholdende (det vil sige, at dødssignalet
ikke lige pludselig forsvinder, for eksempel ved at en
dræbercelle forlader den skadede celle, før dødssignalet for
alvor er sat i gang), vil dødssignalet med tiden overvinde
Bcl-2-proteinets modstand. Derfor vil cytokrom c til sidst forlade
mitokondrien, og cellen dør.
Balance mellem liv og død
Kampen mellem dødssignalerne og Bcl-2 fortæller også,
hvorfor overlevelsesproteiner er vigtige. Overlevelsesproteinerne
medvirker til at regulere cellers selvmord nøje, så cel-

Figur 6.6. Balance mellem liv og død. Overlevelsesproteiner – her med
Bcl-2 som eksempel – sørger for, at celler ikke dør ved den mindste påvirkning
fra dødsfaktorer (cytokrom c bliver i mitokondrien – vægten til højre).
Men er dødsfaktorerne mange, vil de overvinde modstanden fra Bcl-2.
Vægten vil tippe til dødsfaktorernes fordel, og cellen begår selvmord (cytokrom
c forlader mitokondrien – vægten til venstre).
lerne ikke dør, bare de ser skyggen af en dødsfaktor. Det vil
sige, at der eksisterer en fin balance mellem de proteiner,
som sørger for at sende dødssignalet videre (dødsproteiner),
og dem, som prøver at bremse det (overlevelsesproteiner).
Denne balance er ødelagt i kræftceller, og resultatet er altid
det samme: Cellen overlever.
Vi skrev, at en celle, som med én mutation har mistet en
dødsknap, ikke er udødelig. For selvom cellen mister en dødsknap,
forbliver dødsprogrammet intakt, og cellen vil dø, hvis
der bliver trykket på andre dødsknapper. I Storebæltsanalogien
svarer det til, at biler fra andre indfaldsveje stadig kan
køre over broen, selvom en af tilkørselsvejene er lukket.
Kræftceller bremser dødssignaler
Hvordan kan det være, at kræftceller overlever, lige meget
hvor dødssignalerne kommer fra? Kræftceller kan bremse
dødssignaler, som allerede er sat i gang. Så i stedet for at
sætte ind der, hvor dødssignalet starter, sætter kræftcellerne
ind der, hvor alle dødssignaler mødes, og bruger en fælles
signalkæde (fra mitokondrien over caspaserne til dødssubstraterne).
Med "sætte ind" mener man, at kræftcellerne laver
særlige overlevelsesproteiner, som dødssignalerne ikke kan
komme uden om. I billedet med tilkørselsvejene og Storebæltsbroen
svarer det til, at stopbommen (som standser en bil
på sin vej fremad) ikke sættes på en indfaldsvej, men derimod
ved eller på selve broen. På den måde sørger man for,
at uanset hvilken indfaldsvej bilerne kommer fra, vil de ikke
nå over broen.
Men kræftceller har flere måder at gøre det på. I det følgende
beskriver vi, hvordan tre overlevelsesproteiner på hver
sin måde sørger for, at kræftceller overlever. Det første eksempel
er Bcl-2-proteinet.
Fra lidt til meget overlevelsesprotein
Mens Bcl-2-proteinet i en normal celle ikke kan modstå et
vedvarende dødssignal, bruger mange kræftceller lige netop
Figur 6.7. Normalt producerer lymfocytter en passende mængde Bcl-2-protein, som ender i cellens mitokondrier. Men i en særlig form for lymfekræft har en
translokation flyttet Bcl-2-genet over på et andet kromosom (fra kromosom 18 til kromosom 14) med høj genaktivitet. Den nye placering og nabogenernes
høje aktivitet smitter af på Bcl-2-genet og medfører, at cellen producerer alt for meget Bcl-2 protein, som også ender i mitokondrien.
Apoptose
59

Bcl-2 til at sikre deres overlevelse. Det fandt man bl.a. ud af
ved at studere en særlig type lymfekræft.
I denne sygdom har man observeret en bestemt mutation,
som går igen fra kræftpatient til kræftpatient. Mutationen består
i, at en del fra et kromosom har sat sig over på et andet
kromosom (en såkaldt translokation). Man har fundet ud af,
at translokationen placerer Bcl-2-genet på en ny plads i et
nyt kromosom (fra kromosom 18 til kromosom 14). På den
nye plads får Bcl-2-genet nye gener som naboer. Disse gener
har en høj genaktivitet – det vil sige, at de bliver aflæst hele
tiden. Denne livlige aktivitet smitter af på Bcl-2-genet og medfører,
at genet fra at producere en passende mængde Bcl-2protein
på sin nye plads pludseligt producerer alt for meget
Bcl-2-protein. Man siger, at Bcl-2-proteinet er overudtrykt.
Dødssignaler bremses ved mitokondrien
Det unaturligt store antal af Bcl-2-proteiner i mitokondriens
membran får en uheldig konsekvens. For næsten uanset hvilket
dødssignal kræftcellerne modtager, vil den forøgede mængde
af Bcl-2-proteiner forhindre cytokrom c i at forlade mitokondrien.
Figur 6.8. Den unaturligt store mængde Bcl-2-protein i de kræftramte lymfocytter
får en uheldig konsekvens. For uanset hvor stærkt og vedholdende
et dødssignal er, vil det ikke få balancen til at tippe til dødsfaktorernes fordel,
og cellen overlever.
Uden frigivelse af cytokrom c vil caspaserne ikke blive aktive
og dødssubstraterne ikke spaltet. Det vil sige, at dødssignalerne
bliver bremset ved mitokondrien, og cellen overlever.
60 Bogen om kræft
Bcl-2 spiller central rolle
Efter man opdagede, at der var en forøget mængde Bcl-2protein
i lymfekræft, har man også undersøgt niveauet af
Bcl-2-protein i andre kræftformer. Det viser sig, at 50 pct. af
alle kræftformer indeholder en forøget mængde Bcl-2-protein.
Det kunne derfor godt tyde på, at Bcl-2 spiller en central
rolle i at sikre kræftcellernes overlevelse.
Bcl-2 og kræftbehandling
Strålebehandling og kemoterapi giver kraftige skader på cellers
DNA. Sådanne skader opfatter cellen som et signal til at
dø og begår selvmord. Men ligesom andre dødssignaler
føres signalet igennem mitokondrien og er afhængig af frigivelse
af cytokrom c. Derfor må man regne med, at en høj
mængde af Bcl-2 hæmmer disse behandlinger. Laboratorieforsøg
med kræftceller – det vil sige kræftceller uden for
kroppen – understøtter dette. Her ser man nemlig, at kræftceller
med en stor mængde Bcl-2-protein beskytter cellerne
mod strålerne i strålebehandling og mange af kemikalierne i
kemoterapi.
Derfor er det overraskende, at kun få kræftformer med en
forhøjet mængde Bcl-2-protein såsom leukæmi, lymfekræft
og prostatakræft også er sværere at behandle (de har en dårlig
prognose) med stråler eller kemo.
For mange kræftformer viser det sig at være lige omvendt:
At en stor mængde Bcl-2-protein ofte er et tegn på, at patienten
vil leve længere, og i visse tilfælde giver det også en
bedre behandling. Det viser, at det, man finder ud af i laboratoriet,
og det, som sker i det virkelige liv, ikke altid stemmer
overens. Samtidig viser det også, at det er farligt at fokusere
på et enkelt protein som Bcl-2, når man prøver at forudsige
udfaldet af en behandling.
Særlige overlevelsesproteiner: Survivin og Hsp70
Historien om Bcl-2-proteinet er en historie om, hvordan forskellige
mængder af et protein kan forskubbe en ellers fin
balance og få fatale følger. Men der er også eksempler på
overlevelsesproteiner, som fortrinsvis findes i kræftceller og
i mindre grad i normale celler.
Proteinet Survivin og proteinet Hsp70 er begge eksempler
på sådanne. Begge proteiner er interessante, og specielt i behandlingssammenhæng
håber man at kunne bruge den nye
viden om disse overlevelsesproteiner til at genskabe kræftcellers
evne til at begå selvmord (figur 6.9).
Survivin bremser aktive caspaser
Proteinet Survivin findes kun i celler, der deler sig. Derfor er
Survivin kun til stede i et fåtal af kroppens normale celler –
og i kræftceller. Alle de kræftsvulster – uanset kræftform –
man hidtil har undersøgt, indeholder dette protein.
Tilstedeværelsen af Survivin får en uheldig konsekvens,
fordi det gør kræftcellerne i stand til at overleve mange forskellige
dødssignaler (derfor navnet: Survivin afledt af det
engelske ord survive = overleve). Survivin kan bremse dødssignaler,
der allerede er sat i gang. Men mens Bcl-2 virker på

Figur 6.9. Kræftceller med Survivin overlever dødssignaler, som er sat i gang,
og uanset hvor de kommer fra. Det sker ved at hæmme aktive caspaser.
Jesper får kræftceller til at dø
Jesper Nylandsted Larsen kan fjerne Hsp70-proteinet fra
kræftceller i kultur og i mus. Det ser ud til at have store
konsekvenser: Kræftcellerne dør.
– For at hæmme dannelsen af Hsp70-proteinet i kræftceller
har jeg anvendt en teknik, som sørger for, at det
messenger RNA (mRNA), som er resultatet af Hsp70genets
aflæsning (transkription), ikke bliver oversat (translateret)
til protein. Metoden kaldes antisense-hæmning
og er en udbredt måde at forhindre dannelsen af specifikke
proteiner i celler.
dødssignalernes samlingspunkt, mitokondrien, og før caspaserne
er sat i gang, virker Survivin, efter caspaserne er sat i
gang. Survivin-proteinet gør caspaserne ude af stand til at
kløve deres dødssubstrater, som ellers skulle gøre det endeligt
af med cellen.
Hsp70 – den sidste bom på broen
Historien om Hsp70-proteinet ligner langt hen ad vejen den
om Survivin. I normale celler dannes Hsp70-proteinet under
cellestress. F.eks. dannes de, når man har høj feber, og deres
funktion er her at sørge for, at de normale celler overlever
febertilstanden. I mange kræftceller findes Hsp70-proteinet
hele tiden.
Hsp70-proteinet kan ligesom Bcl-2 og Survivin stoppe
dødssignaler, som allerede er sat i gang. Men mens Bcl-2 virker
der, hvor dødssignalerne samles, og Survivin hæmmer
de aktive caspaser, før de kløver dødssubstraterne, virker Hsp-
70-proteinet endnu senere (længere nede i signalkæden).
Det viser sig nemlig, at kræftceller med Hsp70-protein kan
modstå et dødssignal, som er nået så langt, at det har sat
gang i caspaserne og har indledt kløvningen af særlige dødssubstrater.
Det kom som en stor overraskelse for mange forskere, at
Hsp70 virker så sent i signalkæden. I lang tid har det været
bredt accepteret i forskerkredse, at det er SLUT med cellen,
når caspaserne er i gang, og kløvningen af dødssubstraterne
indledes. Som amerikanere kalder det: Point of no return
(ingen vej tilbage). Men det viser sig at være forkert, for
kræftceller med Hsp70 overlever "point of no return"!
Ung dansk forsker får kræftceller til at dø
Mange kræftforskere har længe leget med tanken om at kunne
genskabe kræftcellernes evne til at begå selvmord, hvis man
kunne fjerne overlevelsesproteinerne Survivin eller Hsp70 fra
kræftcellerne. For så ville der jo ikke være noget, der kunne
bremse dødssignalerne, og så ville kræftcellerne dø. Det er
faktisk lykkedes i Marja Jäätteläs apotosegruppe for den unge
danske forsker, Jesper Nylandsted Larsen på Kræftens Bekæmpelse.
De kan fjerne Hsp70 fra kræftceller i laboratoriet.
Det er foregået ved at
introducere en fremmed
DNA-sekvens i kræftceller.
DNA-sekvensen koder for
et stykke RNA, der kan
binde til det mRNA, som
koder for Hsp70-proteinet.
På den måde bliver en del
af Hsp70-mRNA-molekylet
dobbeltstrenget (mRNAmolekyler
er modsat DNA
enkeltstrenget), og det gør
Apoptose
61

Figur 6.10. Fremtidens behandling? Ved at hæmme syntesen af Hsp70proteinet
får Jesper kræftceller til at dø i laboratoriet og i mus.
62 Bogen om kræft
ribosomerne ude af stand til at oversætte (translatere)
mRNA’et til protein. Det vil sige, at Hsp70-proteinet ikke
bliver dannet.
– Rent praktisk er det foregået ved, at jeg har pakket en
almindelig forkølelsesvirus med det fremmede DNA. Jeg
har udnyttet virusens evne til at blive optaget i cellen og
på den måde introducere sit DNA med den fremmede
DNA-sekvens i kræftcellerne (i kultur). På den måde er
det lykkedes at hæmme dannelsen af Hsp70-proteinet.
– Jeg troede, at kræftcellerne ville være ekstra følsomme
over for kemoterapi eller strålebehandling umiddelbart
efter introduktionen af virus i kræftcellerne. Men til
min store overraskelse behøvede jeg ikke at udsætte cellerne
for nye behandlinger for at komme af med dem.
Kræftcellerne døde af sig selv. Hvis jeg foretog den samme
behandling på normale celler, skete der ikke noget. De
normale celler overlevede behandlingen.
Gentagne forsøg med det samme resultat (kræftcellerne
dør og de normale celler overlever) opmuntrede mig til at
prøve behandlingen på mus for at se, om man kunne opnå
det samme resultat i levende organismer. Jeg sprøjtede
kræftcellerne ind under huden på mus, og de blev til
kræftsvulster i løbet af 4-7 dage. Herefter sprøjtede jeg virusen
med det fremmede DNA direkte ind i kræftsvulsten
– flere steder og flere gange.
På andre mus (kontrolmus) gennemførte jeg den samme
behandling – dog med en virus, som ikke indeholdt det
fremmede DNA. Resultatet var overbevisende. Mens kontrolmusenes
kræftsvulster blev større og større, blev kræftsvulsterne
mindre og mindre på de mus, som havde modtaget
den rigtige behandling.
Men behandlingen gør det dog ikke af med hele kræftsvulsten,
og det vil sige, at det ikke er alle kræftcellerne,
som bliver ramt. Det skyldes formentligt, at det ikke er
alle kræftcellerne, som bliver inficeret med vores helbredende
virus. Men resultatet fortæller, at jeg er på rette vej,
og det måske kan blive en af fremtidens behandlinger –
eller i hvert fald et godt supplement til den eksisterende.

Kræftceller dør spontant
Forskerne kan nu også fjerne Survivin-proteiner fra kræftceller
ved at bruge en strategi, der minder om den strategi, der blev
brugt til at fjerne Hsp70-proteiner. Det gav det samme opmuntrende
resultat. Kræftcellerne døde spontant.
I begge tilfælde tyder det altså på, at dødsprogrammet
hele tiden er tændt i kræftcellerne, men at enten Survivinproteiner
eller Hsp70-proteiner sørger for, at dødssignalet
ikke når til vejs ende. Men hvis man fjerner enten Survivineller
Hsp70-proteinerne, kan allerede aktive caspaser atter
spalte dødssubstraterne, og det vil ende med kræftcellernes
død.
Normale celler dør ikke
Samtidig med disse forsøg så forskerne også, at normale celler
var fuldstændig uberørt af behandlingen. Det skyldes, at
de fleste normale celler hverken indeholder Hsp70-protein
eller Survivin-protein, og de vil derfor heller ikke få fjernet
noget under behandlingen. De kan fortsætte deres liv, som
om intet var hændt.
Nutidens og fremtidens behandling
Disse forsøg kan være kimen til det, som i fremtiden kan vise
sig at være den ideelle kræftbehandling. Netop ved at være
rettet specifikt mod kræftceller vil en sådan behandling
adskille sig fra de traditionelle behandlinger, man bruger i
dag.
I dag består de etablerede kræftbehandlinger af kirurgi,
stråler og kemo. Ved udviklingen af kemoterapi og strålebehandling
vidste man i princippet ikke, hvad der skete i svulsten.
Man så, at den blev mindre, og derfor fortsatte man behandlingen.
I dag ved vi, at stråler og kemi får kræftcellerne
til at begå selvmord.
Med vores nye viden om cellers selvmord forklarer det
også, at den nuværende behandling ikke er den mest effektive
måde at dræbe kræftcellerne på, for kræftcellerne bliver
ofte modstandsdygtige under behandlingen. En anden af de
store ulemper ved den nuværende behandling er også, at det
ikke kun er kræftcellerne, men også normale celler, som angribes
og dør under behandlingen. Det er de normale cellers
død, som giver de kraftige bivirkninger, og som ofte gør, at
man må stoppe behandlingen, før man har fået ram på alle
kræftcellerne.
En petriskål er ikke en kræftpatient
Hvis Hsp70 eller Survivin skal kunne blive nøglen til fremtidens
bivirkningsfri behandling, er det nødvendigt, at man
på den ene eller anden måde bliver i stand til at fjerne enten
Hsp70 eller Survivin fra patienters kræftceller. Det er nemlig
én sag at behandle kræftceller, når de ligger lige foran én i
en petriskål. Det er en helt anden sag, når kræftcellerne gemmer
sig inde i patienten. Det er netop det, som viser sig at
være akilleshælen i mange nye behandlinger: Man har svært
ved at levere medicinen der, hvor den skal virke.
Mens den virus, som forskerne bruger som transportmid-
del, er effektiv til at levere medicinen til alle kræftceller
uden for kroppen, ser det altså anderledes ud i kroppen.
Selvom virus bliver sprøjtet ind i kroppen lokalt og ofte
direkte ind i kræftsvulsten, er virus stadig afhængig af, at blodstrømmen
fører den de rigtige steder hen. Samtidig vil kroppens
immunsystem gøre alt for at gøre det af med virusen,
og det letter heller ikke virusens vej til kræftcellerne.
Men hvis man finder det rette transportmiddel, som kan
ramme alle kræftcellerne (og det arbejdes der intenst på over
hele verden), vil man stå med en behandling, som måske kan
virke alene eller være et godt og tiltrængt supplement til eksisterende
behandlingsformer, hvor man så venter at kunne
reducere strålingsdosis eller mængden af kemoterapi.
Målrettet selvmord
Forsøgene med Hsp70 og Survivin er stadig i en meget tidlig
fase. Den intensive forskning i cellers selvmord har givet så
meget viden og åbnet forskernes øjne for en helt anden side
af kræftcellernes liv (og død). Og selvom kuren mod kræft
ikke er lige rundt om hjørnet, giver den nye viden alligevel
håb om, at man mere målrettet end nogensinde kan gøre det
af med kræftcellerne og dermed sygdommen.
Apoptose
63