1 Menneskets genom

More documents

Recommendations

Info

18209 01.fm7 Page 46 Friday, March 3, 2006 12:37 PM 1 Menneskets genom A B C mens den kvaternære form er den sluttelige konformation af et multimert protein. Fx hæmoglobin, som består af 2 α-globin-monomerer, 2 βglobin monomerer og 4 hæmmolekyler hver med ét jernatom. Genomisk regulation af gen-ekspressionen Med afslutningen af det humane genomprojekt har vi en næsten komplet liste over de gener som er nødvendige for at danne et individ og vedligeholde dets celler og organsystemer. Forståelsen af hvordan den biologiske information anvendes, kræver dog langt mere end et simpelt katalog over gener selvom det er en væsentlig information. Man har påvist, at andelen af mRNA udgør omkring 2-3% af det samlede RNA i en menneskecelle. Et lille antal mRNA’er findes i flere tusinde kopier, andre findes i flere hundrede kopier, mens hovedparten findes i mindre end 10 kopier pr. celle. Man regner med, at der i alt findes omkring 500.000 mRNA-molekyler i en enkelt menneskecelle. Af de omkring 27.000 gener man har fundet i menneskets genom, er det kun omkring en tredjedel, der udtrykkes i de enkelte væv og celletyper. Da der er hundredevis af forskellige celletyper dannende forskellige organer, der desuden har forskellige fysiologiske, udviklingsmæssige og patofy- 46 CAGUCUAUGGCAAAUAAGGUAGACCAU Met Ala Asn Lys Val Asp His Tyr Gly Lys Leu Trp Glu STOP Ile Arg STOP Figur 1.30 Læserammen for translationen. Se teksten for detaljer. Tabel 1.7 mtDNA. Den genetiske kode for menneskets Forskelle fra kernekoden codon kernekode mtDNA-kode AUU Ile Ile (startcodon i ND2) AUA Ile Met UGA Stop Trp AGA Arg Stop AGG Arg Stop siologiske tilstande, eksisterer der således tusinder af forskellige transkriptomer. Beskrivelse og forståelse af de biologiske systemer som bestemmer hvilke af disse mange gener der skal være aktive i hvilke celler og på hvilket tidspunkt, samt hvilke regioner af de enkelte gener som skal udtrykkes i de enkelte celler, er mindst lige så vigtig som selve det humane genoms sekvensinformation. Man har allerede påvist vigtige faktorer i disse systemer, såkaldte epigenetiske markører, der har betydning for den differentierede anvendelse af den biologiske information som de enkelte celler har. De epigenetiske markører varierer fra celletype til celletype og har yderligere den vigtige egenskab at de kan videregives ved celledelingen. Faktorer i dette system ændrer ikke DNAbaserækkefølgen, men modificerer i stedet nogle af baserne, modificerer mængden og typen af transkript posttranskriptionelt eller modificerer proteiner omkring DNA-molekylet (Tabel 1.8). Alternativ transkription og processering Ud over de kontrolmekanisker som har betydning for styringen af transkripters initiering og elongering, eksisterer der mekanismer som regulerer hvilke specifikke alternative transkripter der udtrykkes fra et gen. Ved genekspression kan en celle anvende flere forskellige pro-
18209 01.fm7 Page 47 Friday, March 3, 2006 12:37 PM Tabel 1.8 Eksempler på epigenetiske modifikationer til regulation af gen-ekspressionen. Alternativ transkription og processering alternativ splejsning meget hyppig alternativ anvendelse af promotorer almindelig alternativ polyadenylering almindelig RNA-editering Genomiske modifikationer sjælden metylering/demetylering af DNA meget hyppig acetylering/deacetylering af histon RNA-interferens meget hyppig nedbrydning af mRNA almindelig motorer og differentiel RNA-processering og der kan således ud fra et relativt lille antal gener dannes et stort antal forskellige isoformer af genprodukter. Disse opdagelser har ændret den klassiske definition af et gen, og den simple relation »ét gen – ét polypeptid« er ikke mere gældende. Mange gener har to eller flere alternative promotorer hvilket kan resultere i dannelsen af forskellige isoformer af genprodukter med forskellige egenskaber. Et af de bedst undersøgte gener, hvor differentiel promotor anvendes, er Genomisk regulation af gen-ekspressionen det store dystrofin-gen (DMD), som består af 79 exons fordelt på 2,4 Mb. Mindst 8 forskellige promotorer er beskrevet (Figur 1.31), og de anvendes til celletypespecifik ekspression af dystrofin-genet. Atter andre isoformer af dystrofin-genet skyldes alternativ splejsning. Omkring halvdelen af menneskets gener har primære transkripter der undergår alternativ splejsning, hvor forskellige exon-kombinationer bliver inkluderet i det færdige transkript ved RNA-processering (Figur 1.17 og 1.18). Det har vist sig at visse transkripter har bestemte exon-kombinationer i forskellige væv. De forskellige isoformer i de forskellige væv giver mange muligheder for ændrede funktionelle egenskaber, men detaljeret viden herom mangler endnu. Alternativ splejsning har vist sig at være en af de vigtigste mekanismer bag dannelsen af forskellige isoformer. Alternativ polyadenylering er en anden almindelig måde til dannelse af isoformer. Et eksempel herpå er alternativ polyadenylering af calcitonin-transkriptet, hvilket resulterer i vævsspecifik ekspression af to isoformer (Figur 1.32). Calcitonin er et cirkulerende Ca 2+ -homøostatisk hormon som produceres i gl. thyroidea. Det calcitonin-gen-relaterede peptid L C M P R CNS S G L1 C1 M1 P1 0 500 1000 1500 2000 2 5 10 15 20 30 40 45 50 55 60 70 79 Dp427 Dp260 Dp140 Dp116 Dp71 Figur 1.31 Mindst 8 forskellige promotorer benyttes til cellespecifik ekspression af dystrofin-genet. Positionen af de 8 alternative promotorer er vist øverst: L i lymfocytter, C i hjernebarken (cortex cerebri), M i muskel, P i Purkinjefibre, R i retina, CNS i central nervesystemet, S i schwannske celler, G for generel promotor. Exons er nummererede 1-79. Notér at promotorvalget afgør hvilken exon der bliver den første i det pågældende transkript (L1, C1, M1, P1, R1 osv.). Dp427, Dp260, Dp140, Dp116, Dp71 refererer til størrelsen af færdige peptid i kDa, eksempelvis 427 kDa for Dp427. kb 47
Page 1 and 2: 18209 01.fm7 Page 13 Friday, March
Page 33: 18209 01.fm7 Page 45 Friday, March

1 Menneskets genom

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?