Kapitel 4 - Liv.dk

4. Udvikling af kræft
– otte barrierer cellerne skal over
Dette kapitel fortæller
· hvordan en normal celle bliver til en kræftcelle
· hvorfor kræft sjældent opstår
· hvordan denne nye viden om kræft kan bruges i behandlingen
For at kræft kan opstå må der ske en række fejl i cellerne.
Det kan f.eks. være, at cellerne deler sig ubegrænset, eller at
cellerne ikke dør, når de skal. Der skal mange ændringer til,
og de normale celler gør, hvad de kan for at forhindre udvikling
af kræft. Hver enkelt forhindring er en barriere mod kræft.
Kræft er en genetisk sygdom
De ændringer, cellerne skal gennemgå for at blive kræftceller,
begynder alle med ændringer (mutationer) i vores arve-
materiale (DNA). Der skal ske en lang række mutationer i
cellerne, for at de overvinder den normale celles barrierer
mod kræft. Mutationerne kan ske ved påvirkninger fra omgivelserne
i form af fysiske eller kemiske påvirkninger, de kan
ske spontant eller være arvet.
Mutationerne i DNA'et kan bestå af en fejl i en enkelt
base eller skyldes mangel på større stykker DNA.
Der opstår løbende fejl i vores DNA. I de fleste tilfælde vil
cellerne rette disse fejl ved hjælp af særlige reparationsen-
Figur 4.1. Otte barrierer. En normal celle skal ikke bare bryde én barriere for at blive til en fuldmoden kræftcelle. Den skal bryde mange barrierer, og det er med stor
risiko for at dø undervejs. Det er her afbildet som en trappe, hvor hvert trin repræsenterer en barriere, som skal brydes, for at en normal celle kan blive til en fuldmoden
kræftcelle. Den normale celle, eller den spirende kræftcelle, har ikke nogen ånd eller vilje, så at bryde en barriere er ikke noget, den selv finder på. Det er mutationer,
som rammer så uheldigt, at de giver cellen evnen til at bryde endnu en barriere. Hvis cellen ikke får en mutation, vil kræftudviklingen gå i stå: Enten holder de
spirende kræftceller op med at dele sig, eller også dør de. Det eneste, som kan sætte kræftudviklingen i gang igen, er en mutation i en af de spirende kræftceller, som
får cellen til at overleve og evnen til at dele sig hæmningsløst. En ny barriere er brudt, og celledelingen vil fortsætte, indtil cellerne møder en ny barriere, hvor kræftudviklingen
kan sluttes brat. Eller også lykkes det en enkelt spirende kræftcelle med en ny mutation at bryde den næste barriere osv. At bestige trappen vil altså ikke
bare kræve én mutation, men mange mutationer. Hvis den spirende kræftcelle bryder den sidste barriere – bestiger det sidste trin på kræfttrappen – vil cellen ikke
møde flere naturlige barrierer. For at komme af med de fuldmodne kræftceller skal de bekæmpes kunstigt, og det vil sige med behandling. Rækkefølgen af trinene er
angivet, som den for én type kræft kunne se ud. Ved andre kræftsygdomme kunne rækkefølgen være en anden. Desuden findes der påvirkninger (f.eks. virusinfektioner),
som med ét skridt stiger op ad flere trin. Trappen skal altså ikke tages alt for bogstaveligt, men skal ses som et eksempel på en normal celles vej til at blive til kræft.
Udvikling af kræft
19

zymer. Hvis det ikke er muligt, vil cellen gøre det af med sig
selv – begå selvmord. På denne måde sørger cellerne for, at
beskadiget DNA ikke bliver givet videre til nye celler.
Hvis skaden ikke bliver rettet, vil den blive nedarvet til de
efterfølgende generationer af celler, der nu har fået en mutation.
En sådan mutation vil som regel ikke være skadelig. En
stor del af vores DNA's 3 milliarder baser bruges nemlig slet
ikke, og mutationer her vil ikke gøre nogen skade. Og selvom
mutationen er placeret inde i et gen, er det heller ikke
sikkert, at det fører til kræft. Det er en række ganske særlige
gener, der skal mutere, før den normale celle bliver til en
kræftcelle. Forskerne er ved at danne sig et overblik over, hvilke
mutationer der øger risikoen for kræft. De inddeler mutationerne
i kategorier, der alle i en normal celle hindrer kræft
i at udvikle sig. Hver af disse kategorier udgør en barriere
mod kræft.
For at cellerne skal blive til kræftceller, må følgende barrierer
overskrides:
· Skader på DNA bliver ikke rettet pga. mutationer i cellens
reparationssystemer. Hvis DNA-skader ikke rettes, opstår
der hurtigere flere mutationer, der risikerer at ramme
andre af cellens funktioner, som f.eks. cellens evne til at
kontrollere sin deling.
· Normale cellers mulighed for at dele sig er under skarp
kontrol. Kræftceller deler sig derimod ukontrolleret. Dette
foregår p.g.a. konstant aktive vækstsignaler.
· Signaler, der normalt bremser ukontrollerede celledelinger,
sættes ud af funktion.
· Cellens naturlige evne til at begå selvmord svigter.
· Normale celler bliver gamle, når de har delt sig et vist
antal gange. Kromosomernes ender bliver korte, og normale
celler vil herefter ikke dele sig mere. Kræftcellerne
kan dele sig ubegrænset gennem aktivering af telomerase.
· Kræftceller skal undgå immunsystemets evne til at genkende
og dræbe muterede celler.
· Kræftcellerne skal have masser af næring via blodet. Kræftceller
kan danne nye blodårer via angiogenese.
· Kræftcellerne kan løsrive sig fra deres udgangspunkt og
vandre ind i det omgivende væv eller flytte sig til andre
steder i kroppen (metastasere).
20 Kort om kræft
4.1. Cellerne mister evnen til at reparere deres DNA
DNA'et i vores celler er ikke uforanderligt. F.eks. vil hudcellerne
hos en soldyrker skulle reparere adskillige DNA-skader
som følge af solens UV-stråler. Hvis disse skader ikke repareres
inden næste celledeling, vil skaden blive givet videre
til cellens efterkommere. Skaderne vil blive kopieret, når cellens
DNA kopieres af DNA-polymeraserne. Hermed er der
opstået en mutation, der vil blive givet videre til alle de efterfølgende
celler.
Figur. 4.2. Hvis vores DNA rammes af en skade, kan skaden f.eks. afsløre
sig ved, at DNA-strengen "knækker". Det vil påkalde sig reparationssystemets
opmærksomhed og udløse en kaskade af reaktioner. 1) Det første trin
er fejlfinding. Komplekset, der har lokaliseret en skade på DNA'et, kalder
på andre proteiner, der 2) fjerner det muterede DNA, 3) syntetiserer nyt fejlfrit
DNA og 4) klistrer strengene sammen.
Umiddelbart skulle man tro, at en celle ikke ville lade sig
mærke med at have fået en enkelt mutation, f.eks. en enkelt
mistet base ud af de tre milliarder basepar, som DNA'et består
af. Sådan er det også i langt de fleste tilfælde. Men mutationen
kan være så uheldig, at den har ramt ét af de 30.000 -
40.000 gener, som er spredt ud over cellens DNA. Specielt
hvis skaden har ramt det kodende område af genet, så genet
danner et ændret protein og ikke producerer et normalt og
velfungerende protein. På den måde kan cellen enten miste
en egenskab (proteinet har mistet sin funktion) eller tilegne
sig en anden (proteinet kan f.eks. være konstant aktivt).
Skaderne på DNA kan også være mere fatale, så et eller
flere gener helt forsvinder, og dermed mangler cellen de proteiner,
som evt. har en væsentlig rolle i cellens styring. Eller
skaderne kan være så store, at dele af et kromosom flyttes over
på et andet kromosom (translokation), eller at dele af DNA'et
kopieres flere gange. Det kan medføre, at et gen eller flere
pludseligt bliver overrepræsenteret i den nye celle.
Mutationer opstår som sagt ikke kun, når cellen udsættes
for ydre påvirkninger. De kan også opstå spontant. Det kan
for eksempel ske ved, at der indsniger sig fejl under kopie-

ingen af cellens mange baser (før en forestående celledeling).
I langt de fleste tilfælde vil fejlen blive rettet, men en
gang imellem går det galt. Man siger, at mutationsraten er
1 x 10 -6 . Det vil sige, at en kopieringsfejl får lov til at bestå i
én celle ud af en million celler, der deler sig. Den hyppigste
form for mutation er en såkaldt punktmutation, hvor en nukleinsyre
udskiftes med en anden.
Mutationstyper
Punktmutationer (genmutationer)
· Der udskiftes et eller flere nukleotid-par i genet
· Der indsættes et nyt nukleotid-par i genet
· Der bortfalder et nukleotid-par
Kromosommutationer
· Deletion – et stykke af kromosomet går tabt
· Translokation – et stykke af et kromosom sættes over
på et andet kromosom
· Inversion – et stykke af kromosomet vendes om
Antalsmutationer
· Ændringer i antallet af kromosomer
Det er kun særlige gener, som vi med en samlet betegnelse
kalder kræftgener, der pga. mutationer medvirker til udviklingen
af kræft. Kræftgenerne udgør kun en lille del af det
samlede antal gener. Dvs. at det kun er få – formentlig kun
nogle få hundrede – af cellens 30.000 - 40.000 gener, der
med en mutation kan medvirke til, at en normal celle udvikler
sig til en kræftcelle.
Hvis en celle er så uheldig, at den får en mutation i et
kræftgen, betyder det ikke, at den ene mutation med det
samme kan gøre en normal celle til en kræftcelle. Der skal
flere mutationer i flere kræftgener til, for at det kan ske. Én
mutation i en normal celle er nemlig ikke nok til at føre en
normal celle over alle de barrierer, som en normal celle skal
igennem for at blive til en fuldmoden kræftcelle. Men nogle
mennesker har arvet en fejl i cellerne, som gør dem mere
følsomme over for mutationer. De har arvet en fejl i gener,
der koder for proteiner, som er involveret i reparation af vores
DNA.
Det er ikke nyt, at nogle mennesker er mere disponeret for
at udvikle kræft end andre. De første studier af arv og kræft
blev foretaget for mere end hundrede år siden, men indtil
midten af 1980'erne blev emnet i vide kredse ikke undersøgt
nøjere. Efterhånden som et stigende antal rapporter om familier
med kræft blev offentliggjort, fik forskerne dog i højere
grad øjnene op for sammenhængen mellem arv og kræft.
Man har fundet familier, der var hårdt ramt af brystkræft i
en tidlig alder. Denne arvelige kræftrisiko kan føre til brystkræft
hos mænd, men det sker sjældent. Andre familier har
mange tilfælde af tyktarmskræft, som bryder ud i en tidlig
alder. Forskerne har fundet en række gener, der er defekte i
de ramte familier. De defekte gener kan føre til, at de mekanismer,
der reparerer DNA’et, ikke længere fungerer. Derfor
er der øget risiko for, at den defekte celle muterer yderligere,
og på et tidspunkt kan en sådan celle udvikle sig til en
kræftcelle.
En af de tidligste teorier for sammenhængen mellem arv
og kræft går ud på, at begge alleler (to tilsvarende gener – ét
på hver sit kromosom) skal være defekte, for at fejlen kommer
til udtryk. Det betyder, at der skal to mutationer i en normal
celle til, før defekten mærkes – f.eks. skal begge kopier
af et reparationsenzym være ude af funktion, før en given
DNA-skade ikke bliver repareret. Mens en person i en belastet
familie allerede har nedarvet en fejl i den ene allel,
skal der kun én mutation til i den anden, for at fejlen kommer
til udtryk.
Figur 4.3. I en normal celle er én ændring i det ene gen ikke nok, for at det
pågældende genprodukt ikke længere fungerer. I en normal celle vil den
ikke-muterede allel overtage det muterede proteins funktion. Begge alleler
af genet må sættes ud af spillet, for cellen mangler den funktion, genproduktet
skulle udføre. Hvis et defekt gen er arvet, er én mutation i den funktionsdygtige
allel nok.
Selvom der er mange i ens egen familie, som har fået kræft,
er det ikke nødvendigvis ensbetydende med, at man selv har
forøget risiko. For det første skal det bekræftes, om kræfttilfældene
rent faktisk skyldes en nedarvet form for kræft.
Kræft er så almindelig en sygdom, at man ikke behøver at
være specielt udsat, fordi flere i ens nærmeste familie rammes
af kræft. (Hver tredje rammes af kræft, og det anslås, at
mindre end 5 pct. af alle kræfttilfælde er arveligt betinget).
For det andet: Selvom én af ens forældre viser sig at være
bærer af en gendefekt, der disponerer for kræft, er det ikke
Udvikling af kræft
21

sikkert, man selv arver fejlen. Det sker i halvdelen af tilfældene.
Sidst skal det lige nævnes, at en nedarvet disponering
for kræft ikke nødvendigvis kommer til udtryk – dvs. det er
ikke sikkert, at en bærer af et defekt gen rent faktisk udvikler
kræft i løbet af livet. Det afhænger af, hvilket gen der er defekt,
og også hvilken defekt i genet der er tale om.
De kliniske genetikere, som vejleder familier om en eventuel
forøget risiko for kræft i familien, angiver tre faktorer,
der tyder på en arvelig disposition for kræft i familien:
· Adskillige personer i den nære familie med samme slags
kræft
· Kræft, der rammer i en tidlig alder
· Den samme person rammes af flere tilfælde af kræft
Selvom der er flere kræfttilfælde i en familie, er det ikke sikkert,
at det skyldes en arvelig disposition. Og selvom der er
en gendefekt i familien, er det ikke sikkert, at den enkelte
arver fejlen. Og selvom man er bærer af genfejlen, er det
ikke sikkert, man udvikler kræft.
Der blev for alvor sat fokus på de arvelige former for kræft,
da det viste sig, at flere former for tyktarmskræft skyldtes arvede
dispositioner. Siden har også nogle få procent af alle
brystkræfttilfælde vist sig at være nedarvet. Den udløsende
biologiske mekanisme viser sig at være forårsaget af mutationer
i reparationsenzymer. Hvis mutationer fjerner cellens
mulighed for at reparere sit DNA, vil antallet af fejl i cellen
stige, og risikoen for, at de nye mutationer rammer andre
kræftgener, og cellen og dens efterkommere udvikler sig til
kræft, er stærkt forøget. F.eks. er der en risiko for, at cellens
deling kommer ud af kontrol.
22 Kort om kræft
4.2. Cellerne deler sig uhæmmet
Ét af kendetegnene for kræft er kræftcellernes evne til at dele
sig uhæmmet. Når cellerne deler sig uhæmmet, skal de bl.a.
sætte sig ud over de signaler, der fortæller, at de er uønskede,
og at der ikke er plads. De skal gå uden om de bremser,
der er i cellens cyklus.
Lige meget hvilken kræftform man kigger på, så har kroppen
mistet kontrollen over cellens cyklus, og udfaldet er altid
det samme: Kræftcellerne deler sig ukontrolleret. Ordet cyklus
stammer fra græsk og betyder ring. Man bruger ordet til
at beskrive ting, som gentager sig igen og igen og foregår på
præcis den samme måde.
Den normale celle er ikke i delingsfasen hele tiden, men
udfører i det, man kalder hvilefasen (G 0 – G står for gap) de
funktioner, den er bestemt til. Når cellen går fra denne hvilefase
over i de forberedende øvelser før celledeling (G 1 ),
begynder cellen af vokse. Det er også i denne første fase af
cellecyklusen, at cellen endeligt beslutter, om den skal dele
sig eller lade være. Sent i G 1 -fasen er der nemlig et punkt,
som man kalder restriktionspunktet, og som populært kaldes
"point of no return". Når cellen er forbi dette punkt, vil den
gennemføre celledelingen og dermed bevæge sig gennem
de sidste tre faser af cellecyklus. Først i S-fasen, hvor DNA
bliver duplikeret, dannes der præcise kopier af kromosomerne,
således at der bliver 23 par kromosomer. Efter syntesen
af DNA går cellen over i fase G 2 , hvor cellen forbereder
sig til den endelige celledeling, mitosen. I M-fasen (M står
for mitose), deler cellen sig i to celler med lige mange kromosomer.
De to nye celler er født ind i G 1 -fasen. Her vil tilstedeværelsen
af vækstfaktorer og antivækstfaktorer bestemme,
Figur 4.4. Cellens cyklus består af fem faser (G 0, G 1, S, G 2 og M) og et restriktionspunkt. Den fysiske deling af cellen foregår i M-fasen (mitose). Resten af
cellecyklus bruges til forberedelse af mitosen. Billedet forestiller en lungecelle fra en salamander (60 gange forstørret), som befinder sig i M-fasen og derfor
er meget tæt på at dele sig. Mitosen (M) er også opdelt i forskellige faser, og helt præcist befinder lungecellen sig i metafasen (den eneste fase, hvor kromosomerne
er synlige i cellen). Kromosomerne (blå), som blev kopieret i S-fasen, ligger på en linie midt i cellens "ækvator" (cellekernen er forsvundet på
dette tidspunkt) og venter på, at hvert søsterkromatid (det duplikerede kromosom består af to søsterkromatider) bliver trukket fra hinanden af cellens mikrotubuli
(grøn). Kromosomer og mikrotubuli er omgivet af et "bur" af keratin (rød). Keratin er en del af cellens skelet.

om cellen skal tage rundt med cyklusen og dermed dele sig
endnu en gang eller bevæge sig fra G 1 og ind i G 0 midlertidigt
eller permanent.
Kontrollen over cellens deling er gået tabt i kræftceller.
Det kan f.eks. skyldes, at en mutation i en særlig slags kræftgener,
de såkaldte proto-onkogener, har aktiveret det dertil
hørende protein, så det konstant sender signal til cellekernen
om, at cellen skal dele sig. Det muterede proto-onkogen er
i så tilfælde blevet omdannet til et onkogen (se afsnit 4.3 om
proto-onkogener og onkogener).
Ud over restriktionspunktet, som bestemmer, om cellen
skal gå i gang med en deling, når der er mange vækstfaktorer
til stede, så er der andre punkter i cyklusen, hvor delingen
kan blive stoppet i normale celler. I G 1 - og G 2 -fasen er der
checkpoints, hvor delingen kan stoppes, hvis der er sket en
skade på DNA'et. Herved undgås det, at skaderne bliver ført
videre til de to nye celler. Hvis DNA'et ikke bliver repareret
ved disse checkpoints, vil cellen begå selvmord, således at
den skadede celle forsvinder.
Figur 4.5. Cellens cyklus er udstyret med checkpoints, hvor cellen kan stoppe
og reparere eventuelle DNA-skader. Hvis DNA-skaden er uoprettelig,
begår cellen selvmord. Bemærk restriktionspunktet, som ligger lige efter et
checkpoint.
Kræftceller har ofte mistet deres checkpoints. Det vil sige, at
de ikke kan stoppe op og gøre DNA-skader gode igen. De
kan heller ikke få cellen til at begå selvmord, hvis DNA-skaden
er særlig slem. Cellen med det skadede DNA får altså
lov til at fortsætte gennem cellecyklus. De to celler, som er
det endelige produkt af cyklus, vil begge indeholde skadet
DNA. Hvis DNA-skaden har ramt et særligt gen (et protoonkogen
eller et tumorsuppressorgen, se afsnit 4.3), kan det
være kimen til, at cellen udvikler sig til en kræftcelle.
4.3. Cellernes signaler virker ikke
I en kræftcelle er der problemer med signalerne. Der kan
mangle signaler, som normalt styrer cellen. Der kan være
kommet nye signaler, eller signalernes karakter kan være
ændret. Alle disse ændringer skyldes mutationerne i kræftcellens
specielle kræftgener, der kaldes proto-onkogener.
Proto-onkogener adskiller sig ikke fra de andre gener, der er
involveret i celledeling, og er derfor en nødvendig og natur-
lig del af cellens liv. Men hvis der opstår en fejl – en mutation
– i et proto-onkogen, kan det føre til, at cellen deler sig
ukontrolleret. Når et proto-onkogen får en mutation, som
gør det kræftfremkaldende, kalder man det muterede gen for
et onkogen. Et proto-onkogen svarer altså til et onkogen på
nær en mutation. Et kræftgen er et hvilket som helst gen, der
er involveret i kræft. Et onkogen er et kræftgen, der pga. en
mutation konstant producerer et aktivt protein.
En tilfældig mutation i et proto-onkogen er ikke nok til at
skabe en kræftcelle. Der skal flere mutationer til af flere forskellige
proto-onkogener, da der er flere signaler, der styrer
cellens deling og dermed muligheden for at dele sig uhæmmet.
Kræftcellen skal altså have flere mutationer, som har
ændret de relevante proto-onkogener til onkogener. Og det
skal være ganske særlige mutationer, der aktiverer det tilhørende
protein, og ikke mutationer, der hindrer proteinets
funktion.
Det er ikke cellen, der selv styrer udviklingen mod en kræftcelle,
men tilfældige og uheldige mutationer. Antallet af mutationer
afhænger af påvirkninger udefra, f.eks. i form af kræftfremkaldende
kemikalier eller stråling.
Figur 4.6. Normale celler deler sig kun, når de får besked på det fra andre
celler. Nogle kræftceller kan både producere og modtage egne vækstfaktorer.
Kræftcellen kan give sig selv besked på, at den skal dele sig.
Onkogener sørger ofte for, at kræftcellerne konstant får signal
om at dele sig. Disse signaler til cellen kan komme fra
naboceller i det væv, hvor cellen befinder sig (parakrin signalering)
eller også fra blodbanen, hvor signalerne kan være
produceret et helt andet sted i kroppen (endokrin signalering).
På den måde indgår cellerne i et tæt samarbejde med
resten af kroppen, som sørger for, at hvert væv opretholder
sin rette størrelse og en struktur, som er forenelig med kroppens
behov.
Nogle få celler, og især kræftceller, kan både producere og
modtage deres egne signaler (autokrin signalering). Ved selv
at lave og modtage signaler via autokrin signalering får kræftcellerne
hele tiden signaler om at dele sig.
Udvikling af kræft
23

Figur 4.7. Tre former for hormonsignalering: Endokrin (græsk: endon = indvendig),
parakrin (græsk: para = ved siden af) og autokrin (græsk: autos =
selv) signalering. Mange kræftceller opnår evnen til at stimulere deres egen
vækst ved hjælp af autokrin stimulering.
Mens cellen er under konstant pres for at undergå celledelinger
pga. af aktive signalproteiner, prøver andre proteiner, de
såkaldte tumorsuppressorer, at stoppe celledelingen. Onkogenerne
er altså celledelingens speedere, der presser på, for at
cellen skal dele sig. Tumorsuppressorerne er cellens bremser,
der slår hælene i og forsøger at stoppe cellens deling. Desværre
er tumorsuppressorerne også defekte i kræftcellerne, f.eks.
restriktionspunktet i alle kræftceller. Ved restriktionspunktet
burde den uautoriserede celledeling kunne stoppes, men defekter
i tumorsuppressorerne, der styrer dette punkt, forhindrer
kontrol med celledelingen.
4.4. Cellerne begår ikke selvmord – apoptose
Mens du læser dette, begår flere millioner celler selvmord i
din krop. Cellernes selvmord er en naturlig del af kroppens
balance og bliver kaldt apoptose. Apoptose stammer fra græsk
og betyder at "falde af", som træernes blade gør det om efteråret.
Når en celle er overflødig eller skadet, "falder den af"
24 Kort om kræft
ved at blive mindre for derefter at blive spist af en nabocelle
eller en makrofag (en speciel type celle, der bl.a. spiser andre
celler).
Cellernes selvmord er en af organismens metoder til at beskytte
sig mod skader i cellerne. Celler, der udvikler sig til
kræft, må overskride denne barriere for at overleve de mange
mutationer. De mutationer, der gør det muligt for de spirende
kræftceller at dele sig uhæmmet, vil opfattes som skader, og
cellerne vil derfor forsøge at begå selvmord. Hvis det lykkes,
vil de skadede celler udrydde sig selv og kroppen være i
balance. Men hvis en af de skadede celler mister evnen til at
begå selvmord (ved en mutation i et af de gener, som styrer
selvmordsprocessen), bliver den til en spirende kræftcelle.
Den overlever med skader og vil dele sig uhæmmet og muligvis
danne en kræftsvulst. På den måde kan en mistet evne
til selvmord være kimen til kræft.
Figur 4.8. Normalt væv: Hver gang en celle deler sig og bliver til to, skulle
vævet blive en celle større ( ). Men en celledeling følges op af en
anden celle, som begår selvmord ( ), og så er den rigtige størrelse
af vævet genoprettet. Der er balance mellem celledeling og selvmord.
En mutation: Den giver en ellers normal celle evnen til at dele sig ukontrolleret
( ), men fører ikke til en kræftsvulst. Mutationen i cellen opfattes
nemlig som en skade, og cellen vil øjeblikkeligt svare igen ved at begå
selvmord ( ).Den skadede celle forsvinder, og balancen i vævet vil
være genoprettet.
To mutationer: Men mister cellen, med en ny mutation, evnen til at begå
selvmord ( ), vil den skadede celle få lov til at overleve og dele sig
ukontrollabelt. Det vil føre til dannelse af en kræftsvulst. Der er ubalance.
Det var længe et overset fænomen, at en celle er i stand til
at begå selvmord. Og da opdagelsen endelig blev gjort af et
skotsk forskerhold i 1972, blev den stort set ignoreret. Det
var først mere end 10 år senere, forskerverdenen fik øjnene
op for denne mekanisme.
Man kan undre sig over, at normale cellers selvmord ikke
blev opdaget før. For hver gang en celle bliver til to, skal der
forsvinde en i den anden ende. Hvis det ikke var tilfældet,

ville fuldt voksne mennesker blive ved med at vokse, og
kæmperne fra eventyrerne ville genopstå. Balancen i vores
organer og væv ville forstyrres, og vores krop ville gå i stykker.
En af grundene til, at opdagelsen kom så sent, var, at cellens
selvmordsproces foregår meget hurtigt. Der er tale om
minutter. Og umiddelbart efter selvmordet bliver den døde
celle spist af nabocellen og forsvinder. Det, som alligevel
nåede at springe forskere i øjnene, var den særlige måde,
cellen tog sig ud på under selvmordet.
Figur 4.9. Nummer to celle fra venstre begår selvmord. Det starter med, at
DNA'et fortættes og bliver synligt (A). Cellen skiller sig fra naboceller, og
cellen falder sammen (B). Cellen splittes i små dele (C) og fagocyteres til
sidst af naboceller eller makrofager (D).
Cellerne er indbyrdes afhængige af hinanden og lytter til hinanden.
Cellen får hele tiden at vide fra de andre celler, at der
er brug for den. I cellerne findes der et dødsprogram, som
kan tændes, hvis cellerne får at vide, at der ikke er brug for
dem mere. Hvis cellerne er skadede eller overflødige, fordi
der er celler nok i forvejen, vil de ikke modtage et signal,
som fortæller, at der er brug for dem.
Kræftceller har gjort sig uafhængige af andre celler ved at
producere egne vækstsignaler. Derfor "tror" kræftcellerne, at
der hele tiden er brug for dem, selvom de ikke modtager
vækstfaktorer fra de normale naboceller. Det vil sige, at kræftcellerne
ikke begår selvmord, selvom de er overflødige.
En anden måde for kræftcellerne at beskytte sig mod selvmord
er at inaktivere de mekanismer, der skal føre selvmordet
ud i livet. Forskere har bl.a. fundet frem til to forskellige
proteiner, der stopper selvmordsprogrammet i kræftcellen,
selvom omgivelserne gør alt, hvad de kan for at aktivere programmet.
Ved laboratorieforsøg, hvor man har fjernet et af de to
proteiner, henholdsvis kaldet survivin og Hsp-70, fra kræftcellerne,
døde de spontant. Hvis disse resultater kan overføres
til kræftpatienter, vil forskerne være tæt på en behandling.
Men der er langt fra forsøg i petriskåle og til at få metoderne
til at virke på patientens kræftceller.
Forsøgene med Hsp-70 og survivin er stadig i en meget tidlig
fase. Forskningen i cellers selvmord har åbnet forskernes
øjne for en helt anden side af kræftcellernes liv og død. Og
selvom kuren mod kræft ikke er lige rundt om hjørnet, knytter
den nye viden alligevel håb til, at man bedre kan målrettet
behandlingen.
4.5. Kræftcellerne bliver ikke gamle – telomerase
Selvom den spirende kræftcelle nu kan dele sig ukontrolleret
og stadig undgå at begå selvmord, betyder det ikke, at
den kan dele sig uendeligt. Endnu en barriere skal brydes,
før kræftcellen har opnået det uendelige liv. Normalt kan
celler nemlig kun dele sig et begrænset antal gange. Efter
mange celledelinger, hvor cellen er blevet til to celler, bliver
cellen gammel. Cellerne går på pension og beslutter, at de
ikke vil dele sig mere. Beslutningen om at stoppe er uigenkaldelig.
Ved forsøg med bindevævsceller fra en nyfødt baby så
man, at cellerne gennemløb mitosen 80 til 90 gange, hvorefter
de døde. Ved samme forsøg med bindevævsceller fra
en 70-årig mand kan cellerne kun gennemløbe mitosen 20
til 30 gange (se figur 4.11).
Forklaringen på, at cellerne "ældes" og har sværere ved at
opretholde livsprocesserne, findes i opbygningen af kromosomerne,
og hvad der sker under duplikeringen.
I enden af hver DNA-streng og dermed i hver kromatid i
kromosomerne sidder der lange rækker af ens koder med
samme sekvens TTAGGG. Denne sekvens gentages et par
tusinde gange, og sammen med proteiner, som klæber sig til
nukleotiderne, udgør de telomererne.
Udvikling af kræft
25

Telomererne danner en slags prop i begge ender af kromosomet
og sørger for, at kromosomenderne er stabile og ikke
bliver nedbrudt. Men telomererne sørger også for, at de
ellers klistrede kromosomender (uden telomerer) ikke klæber
sig sammen ende mod ende. På den måde sørger telomererne
for, at kromosomerne forbliver selvstændige og ikke
blander sig med hinanden, så der opstår genetisk kaos.
Hver gang cellen deler sig, mistes et stykke af telomererne,
og efter tilstrækkeligt mange delinger siger den normale
celle stop og tillader ikke flere celledelinger. Man kan sammenligne
telomererne med et gammeldags klippekort til
bussen, hvor klippene til sidst slipper op, og hvis man siden
skal med bussen igen, må man snyde. Og det er lige, hvad
kræftcellerne gør.
Figur 4.11. Telomerlængden bestemmer, hvor mange gange en celle kan
dele sig. Sammenligner man telomerlængden i en baby med en 70-årigs, vil
babyens telomere være meget længere, og det vil sige, at babyen har mange
flere celledelinger "tilovers" end den 70-årige.
De spirende kræftceller gennemgår mange delinger, inden
de har dannet en kræftsvulst. Derfor må disse celler kunne
sætte sig ud over "aldringsprocessen", hvor telomererenderne
bliver opbrugt. Men hvordan gør de det?
26 Kort om kræft
Figur 4.10. Telomerer, kromosomernes endestykker,
sørger for, at kromosomet ikke bliver
nedbrudt, og at kromosomernes ellers
klistrede ender ikke klæber sig sammen.
Billedet forestiller kromosomer i metafase
(den eneste fase, hvor kromosomerne er
synlige), hvor hvert kromosom er blevet
kopieret (består således af to søsterkromatider).
I den efterfølgende fase rives de to
søsterkromatider fra hinanden og ender i
hver deres nye celle. Telomererne er farvet,
så de fremstår rødlige, og resten af kromosomet
er farvet blåt.
Svaret kan findes ved at studere kønscellerne (æg og sædceller).
Kønscellernes telomerer må jo ikke være korte. Det
ville betyde, at barnets celler alt for hurtigt ville blive gamle
og stoppe deres celledelinger. Det viser sig, at længden af
telomerene i kønscellerne ikke afhænger af bærerens alder.
Et enzym i kønscellerne sørger hele tiden for at erstatte tabte
telomerer. Opbygning af telomererenderne sker ved hjælp af
enzymet telomerase. Telomerase bliver altså ikke dannet i de
fleste normale kropsceller, men i kønscellerne. Derved kan
de normale cellers deling kontrolleres, uden at det går ud
over vores efterkommere.
De spirende kræftceller, som deler sig hele tiden, kan i
begyndelsen ikke stoppe den stadige "klipning" af telomererenderne.
De vil derfor på et tidspunkt løbe ind i en krise,
som vil gøre det af med dem.
Men de spirende kræftceller viser sig at overleve ved
hjælp af endnu en mutation. En mutation, som ophæver undertrykkelsen
af genet, der styrer dannelsen af telomerase.
Dannelsen af telomerase gør, at den spirende kræftcelle
kan stabilisere længden på de korte telomerer og undgå en
krise. Fra nu af er nedbrydningen af telomererenderne ikke
et problem.
Hvis man kan hæmme/ophæve telomerasens aktivitet i
alle de spirende kræftceller, vil det danne basis for en ny behandlingsform.
4.6. Immunsystemet bekæmper kræften
I de foregående afsnit har vi hørt om, hvordan kræftcellerne
ændrer sig, og hvordan de opnår evnen til at dele sig konstant
– ukontrolleret og uendeligt. Men uden for kræftcellerne
er der også en verden, hvor andre celler påvirker den
voksende svulst i et langt mere kompliceret samspil cellerne
imellem. Nogle af de omgivende celler – især medlemmer af
immunsystemet – prøver at bekæmpe svulsten.
Når kræftcellerne udvikles fra normalceller til kræftceller,
sker det ved mutationer i generne. Det medfører, at sammensætningen
af proteiner i cellen ændrer sig. Dels medfører
mutationerne i generne, at der dannes muterede proteiner,
dels producerer cellen alt for meget af nogle andre proteiner,
og dels dannes der proteiner, som cellen ikke tidligere
har produceret. På ydersiden af kræftcellerne vil der være
fragmenter af disse muterede, overudtrykte eller nye protein-

er. Immunsystemet vil derfor kunne genkende kræftcellerne
som celler, der er fremmede for organismen, og vil forsøge
at bekæmpe dem.
Immunsystemet består af en palet af forskellige typer celler.
En særlig type af disse celler er de såkaldte T-celler (de hedder
T-celler, fordi de modnes i det organ i kroppen, der hedder
thymus = brislen). De opsporer andre celler, der er fremmede
for krop-pen. De genkender disse fremmede celler via
stykker af protein, som findes på overfladen af kræftcellerne.
Proteinstyk-kerne sidder på alle vore cellers overflade og er
cellernes (og også kræftcellernes) ansigt udadtil – et ansigt,
der afspejler cellens indre. Immunsystemet ignorerer proteinstykker,
som det ved hører til i kroppen, men vil reagere
mod celler med fremmede eller ændrede proteinstykker på
overfladen. Kræftcellen bliver genkendt af T-cellerne som
"noget fremmed", hvorefter T-cellerne udrydder kræftcellen
selv eller tilkalder andre af immunsystemets celledræbende
celler.
Det kunne umiddelbart lyde, som om kroppens immunsystem
sagtens kan klare at bekæmpe kræft, men situationen
er mange gange en anden. Kræftceller deler sig og ændrer
sig hele tiden, og derfor vil der i en kræftknude altid være
genetisk forskellige kræftceller. En del af kræftcellerne kan
fjernes af immunsystemet, men de opståede mutationer kan
også føre til, at kræftcellerne får evnen til at gemme sig for
eller bliver modstandsdygtige over for de angribende T-celler.
Kræftceller kan blive resistente over for immunsystemet,
ligesom bakterier kan blive resistente over for en bestemt
type antibiotika. De modstandsdygtige kræftceller kan deref-
Figur 4.12. Med genopstandelsen
af telomerasen overlever en
spirende kræftcelle krisen og
kan herfra dele sig i en uendelighed.
ter gro uhindret og danne en ny svulst, som immunsystemet
ikke kan bekæmpe. Mange mener, at hovedårsagen til, at
kræftceller overhovedet får lov til at vokse i vores krop, skyldes
cellernes evne til at undvige immunsystemet.
Forskerne forsøger at stimulere immunforsvaret ved at
tage særlige celler ud af kroppen og påvirke dem i reagensglas,
inden de bliver ført tilbage i kræftpatienten. Det sker
f.eks. i forsøg med immunterapi, hvor T-celler stimuleres til
at bekæmpe kræften. Ved at påvirke T-cellerne mod et protein
eller måske bare et stykke af et protein, som kræftcellerne
producerer, kan man aktivere T-celler mod dette protein
og altså celler, som producerer dette protein.
I stedet for at arbejde med T-celler i reagensglas og påvirke
dem der er en anden form for immunterapi ved at blive
udviklet. Her tager man ikke T-celler, men immunforsvarets
advarselsceller – de såkaldt dendritiske celler – ud af kroppen.
I reagensglas stimuleres disse dendritiske celler med
proteiner, der især udtrykkes af kræftceller. De dendritiske
celler vil nu, når de bliver ført tilbage i patienten, fortælle
immunsystemet, hvilke proteiner det skal genkende. Derved
vil der blive aktiveret mange slags T-celler i patientens krop,
og der vil være større chancer for, at alle typer af kræftceller
i en svulst vil blive bekæmpet.
Immunterapi kan foretages på to forskellige metoder: den
passive og den aktive. Ved passiv immunterapi tilfører man
patienten en del af immunsystemets celler. Det kan for eksempel
være T-celler, der er blevet stimuleret med kræftspecifikke
proteiner i laboratoriet. I sådanne tilfælde isolerer man
typisk T-celler fra patientens blod, opformerer dem, stimule-
Udvikling af kræft
27

Figur 4.13. Passiv og aktiv immunterapi.
1. Passiv immunterapi.
A. T-celler tages fra patientens blod. B. T-celler opdyrkes i laboratoriet og stimuleres
med kræft-specifikke antigener. C. De stimulerede T-celler sprøjtes ind i
patienten, hvorefter de aktiverede T-celler kan slå patientens kræftceller ihjel.
rer dem med kræftproteiner eller kræftceller
og sprøjter dem ind i patienten
igen. Samtidig kan man sprøjte forskellige
vækstfaktorer ind, der stimulerer Tcellerne
yderligere. I kroppen finder Tcellerne
frem til de kræftceller eller proteiner, de er blevet
stimuleret med, hvorefter kræften kan bekæmpes.
Aktiv immunterapi svarer til vaccination. Ved en vaccination
stimulerer man immunsystemets celler med kræftspecifikke
proteiner, der sprøjtes ind. Næste gang T-cellerne støder
på det samme protein, er de forberedt og klar til angreb.
Immunterapi af kræftpatienter har indtil videre kun vist sig
som en begrænset succes. Den klassiske metode, hvor man
forsøger at udnytte T-cellernes evne til at slå fremmede celler
ihjel, har vist sig kun at have en lille effekt. Da den
nuværende tilgang samtidig er besværlig, skal denne teknik
udvikles yderligere for at blive til fremtidens behandling.
Vaccineforsøgene med dendritiske celler tegner mere
lovende. Adskillige forsøg på verdensplan er i gang, og selvom
det stadig er undtagelsen, at patienter bliver helbredt på
denne måde, ser immunologerne lyst på mulighederne for,
at immunterapi kan blive et reelt tilbud til fremtidens kræftpatienter
eventuelt i kombination med kemoterapi.
28 Kort om kræft
2. Aktiv immunterapi.
Kræftspecifikke proteiner (eller dendritiske celler
med fragmenter af kræftspecifikke proteiner)
sprøjtes ind i patienten. Herefter vil kroppens Tceller
blive aktiveret og gå til angreb på patientens
kræftceller. Denne form for immunterapi
kaldes også for vaccine.
4.7. Cellerne får næring til fortsat vækst –
angiogenese
For at væv og celler kan eksistere, skal der
tilføres næring og ilt (O 2 ). Det gælder især for
kræftceller, som pga. de konstante celledelinger
har større behov for mere næring end de fleste
andre celler. Ilt kan trænge igennem cellelagene
i vævet, men efter ca. 10 cellelag, svarende
til ca. 100 µm, vil iltkoncentrationen i vævet
blive så lille, at cellerne lider af iltmangel.
Figur 4.14. Diffusion af ilt i væv. Iltkoncentrationen i vævet falder, jo længere
der er til nærmeste blodåre. 100-200 µm inde i vævet er iltkoncentrationen
så lille, at cellerne lider af iltmangel.
Cellerne er afhængige af en konstant forsyning af næring fra
blodstrømmen. Når væv skal repareres, vil evnen til at danne
nye blodkar blive vakt til live igen for at gendanne det
ødelagte – det samme sker, hvis vi får kræft. Denne dannelse
af nye blodkar kaldes for angiogenese (angio = kar, genese =
dannelse).
Alle kræftsvulster har behov for ekstra blod. Celledeling
er en særdeles energikrævende proces (f.eks. skal 3 milliarder
par nukleotider kopieres før hver celles deling), og det
eksisterende net af blodkar kan slet ikke understøtte den
kraftige vækst, kræftcellerne ønsker. Man regner med, at en
svulst, der er større end 2 mm i diameter (det svarer til ca.
50.000 celler), kræver angiogenese. Det voksende kræftvæv
har altså behov for nye blodkar.
I væv, hvor der allerede er et modent og udvokset system
af blodkar, sker en anderledes proces ved dannelse af blodkar,
end når blodsystemet opbygges i fostertilstanden. Pro-

cessen kaldes angiogenetisk spiring, idet det allerede etablerede
netværk af blodårer kan danne sideskud på blodkarret.
Det er en vigtig proces, når kroppen skal vedligeholdes,
f.eks. når der dannes sår og blodpropper.
Blodkarrene er opbygget af en række celler og proteiner,
hvor de vigtigste celler er endotelcellerne. Det er endotelceller,
som forer karret, som blodet føres frem i. Den angiogenetiske
spiring kan deles op i tre delprocesser – først en
løsning af endotelcellerne i området (hvor det nye blodkar
skal dannes), dernæst dannelsen af det nye blodkar (hvor
nye endotelceller danner nye blodkar ind i svulsten) og sidst
modning af de nye blodkar (hvor de løsnede celler fastgøres
til hinanden og det omgivende væv).
Kræftceller forsøger at kontrollere nærmiljøet, herunder
også dannelsen af nye blodkar. Populært kan man sige, at når
cellerne i en svulst får iltmangel, udsender de signalstoffer,
der starter spiringen af nye blodkar.
Hvis man kunne styre kræftsvulsternes dannelse af blodkar,
ville man kunne hæmme svulstens udvikling og i kombination
med anden behandling fjerne kræften. Det viser sig,
at kræftsvulsternes blodkar er anderledes end normale blodkar.
De modner ikke ordentligt. Hvis man kan udnytte denne
forskel mellem normale og syge blodkar, kan man behandle
kræft mere effektivt end i dag.
Dannelsen af nye blodkar er så kompliceret en proces, at
forskerne kun vanskeligt kan undersøge angiogenesen i reagensglas.
Derfor må forskerne bruge dyreforsøg – typisk
mus. Når man undersøger kræftcellers opførsel i mus (kaldet
in vivo), opdyrkes cellerne først i reagensglas (kaldet in vitro).
Derefter sprøjtes mellem 100.000 og 5 mio. kræftceller
ind i musen – oftest lige under huden. Alt afhængig af kræftcellerne
vil der nu i løbet af 14-60 dage dannes en svulst,
som kan undersøges. Ofte vil kræftceller, der er aggressive,
kunne danne kolonier af kræftceller andre steder i kroppen.
Man siger, at de kan danne metastaser.
Et unikt forsøg fandt sted i 1994 med nogle specielle
kræftceller. De specielle kræftceller, vi taler om her, danner
primærsvulster som andre kræftceller, men tilsyneladende
ikke metastaser. Indtil forskerne prøvede at kurere musen
ved at fjerne den først dannede svulst, der sad under huden
(primærsvulsten). Så voksede der metastaser frem i lungerne.
Forskernes konklusion på forsøget var, at de specielle kræftceller
i primærsvulsten var i stand til at påvirke og altså undertrykke
væksten af deres egne celler rundt om i kroppen.
Figur 4.16. Metastaseringen påvirkes af primærsvulsten. To mus har begge
fået sprøjtet kræftceller ind under huden. Efter 14 dage fjernes den dannede
svulst i den ene mus. Mens musen med den bevarede svulst ikke får
metastaser, vil den opererede mus udvikle metastaser i lungerne.
Alt dette var et mysterium, indtil amerikanske forskere viste,
at denne undertrykkelse af metastaseringen skyldtes et nedbrydningsprodukt
fra primærsvulsten, angiostatin. De viste,
at angiostatin hæmmede angiogenesen, dannelsen af nye
blodårer – og at stoffet blev dannet af kræftcellerne selv. Evnen
til at danne nye blodårer er meget vigtig for kræftcellerne,
og processen kan altså styres. Det lykkedes at oprense
angiostatin, som, når det blev sprøjtet ind i kræftsyge mus,
fik blodårerne omkring kræftsvulsten til at kollapse. Det
medførte, at kræftcellerne blev kvalt, og at musen fik det
bedre. Det var ikke selve kræftcellerne, der blev ramt af stoffet,
men udelukkende de omgivende endotelceller.
Denne forskning har medført en jagt på andre stoffer, der
kan kvæle kræften. Hvis det lykkes at finde et effektivt stof,
der ikke hæmmer andre processer i kroppen, vil blodtilførslen
kunne stoppes uden større bivirkninger. Desuden vil
kræftsvulsten ikke udvikle resistens, da det ikke er kræftcellerne,
der rammes af behandlingen. Og sidst, men ikke
mindst vil en sådan behandling formentlig kunne gives mod
mange forskellige former for kræft, da alle kræft-svulster har
brug for ilt og næring. Der er håb for enden af blodbanen.
Figur 4.15. Tre trin i dannelse af nyt netværk af
blodkar omkring en svulst. En voksende svulst
bestående af røde celler ses i hver af de tre
figurer. Små svulster danner deres egne blodkar
ved at frigive vækstfaktorer, der fremmer
angiogenetisk spiring. I A mangler den tidlige
svulst endnu ikke ilt. I B er iltmanglen blevet
så stor, at den kalder på blodforsyning via
vækstfaktorer. I C er de nye blodårer dannet.
Udvikling af kræft
29

4.8. Cellerne kan sprede sig – metastasering
Hvis kræftcellerne bare blev på deres oprindelige plads og
udviklede sig til en afgrænset svulst, ville kræft være et meget
mindre problem. Den ville være meget lettere at kurere
ved et kirurgisk indgreb.
Men kræftcellerne får desværre ofte evnen til at arbejde
sig ind i det omkringliggende væv samt løsrive sig og grundlægge
søsterkolonier, metastaser, forskellige steder i kroppen.
Det er denne spredning, metastaseringen, der især gør kræft
til en dødelig sygdom.
Hvis man kendte tilstrækkeligt til processerne i metastaseringen
og havde metoder til at hindre dem, ville der være
større muligheder for at helbrede flere kræftpatienter.
Her følger et forenklet overblik over processerne i metastaseringen.
Der er syv trin, som cellen skal igennem.
1. trin: Løsrivelsen – trangen til at komme væk
Langt de fleste kræfttilfælde, omkring 90 pct., opstår i epitelceller.
Disse celler ligger som en hinde uden om vore organer,
både udvendigt og indvendigt. Epitelcellerne bindes
sammen på velcro/lynlåsfacon i cellesamlinger, der bl.a.
består af proteiner, som binder sig til hinanden.
En metastaserende kræftcelle skal frigøre sig fra nabocellerne.
Det kræver en inaktivering af cellesamlingerne.
2. trin: Mobilitet – evnen til at flytte sig
Det er ikke tilstrækkeligt for en kræftcelle at rive sig løs fra
primærsvulsten for at kolonisere et fremmed væv. Den må
også kunne flytte sig. Det lyder måske som en detalje, men
forestil dig en fodbold, der kan flytte sig af sig selv. Ikke helt
så enkelt, men vigtigt for det videre forløb.
Det er stadig en gåde, hvordan denne evne læres eller opstår.
Tilsyneladende ændrer cellen sig. Cellen får et andet udseende
og mulighed for at flytte sig nogenlunde som en larve,
der griber med forenden, slipper med bagenden og hiver
bagenden frem.
30 Kort om kræft
Figur 4.18. Velcrolukning af epitelceller. Protein fra to celler (E-cadherin)
bindes til hinanden og danner en celle-celle-samling, hvor cellerne "lynes "
sammen.
Figur 4.19. På billedet ses en række epitelceller nydeligt på rad og række,
hvor en enkelt celle afviger. Den har mistet sine bindinger til nabocellerne
og har ændret udseende og er blevet mere mobil (bemærk udviklingen af
"fødder", de aflange strukturer i bunden af figuren). Cellen har ændret sig,
så den i højere grad er kommet til at ligne en anden, mere mobil celle.
Figur 4.17. Metastaseringens syv trin, hvor en kræftcelle forlader den primære kræftsvulst og via blodbanen føres med blodstrømmen rundt i kroppen.
Kræftcellen vil senere forlade blodbanen og danne en datterkoloni, en metastase, et andet sted i kroppen. Numrene illustrerer trinene beskrevet i teksten.

Nu kan cellen flytte sig, men hvor skal den hen? Mange
kræftceller spreder sig først til det omkringliggende væv. Der
kan kræftcellerne så forme en metastase. Når kræftcellerne
har denne evne, er der også risiko for, at de har spredt sig
videre og dannet fjernmetastaser i andre organer.
Nogle kræftformer har celler, der meget hurtigt vil metastasere.
Men det er ikke alle kræftsvulster, der danner metastaser.
For eksempel spreder modermærkekræft sig meget
hurtigt, mens den hyppigste hudkræft nærmest aldrig metastaserer.
For at danne fjernmetastaser i andre organer skal
kræftcellerne ud i blod- eller lymfebanen.
3. trin: Fra væv til blod- eller lymfebanen
Det er ikke ligetil for den mobile kræftcelle at trænge ud i
blodbanen. Rundt om kræftcellerne opstår der tit en indhegning
– en indkapsling. Også blodkarrene er omgivet af et tyndt
indkapslende lag. De eneste celler, der rutinemæssigt passerer
disse indkapslinger, er celler fra immunsystemet (typisk makrofager
og lymfocytter). Den løsrevne kræftcelle skal altså nu
ligne en lymfocyt og snige sig igennem indkapslingen.
Kræftcellen laver huller i hegnet med en molekylærbiologisk
boltsaks, så kræftcellen kan komme enten ud af indkapslingen
omkring svulsten eller ind i blod- eller lymfebanen.
Bolt-saksen er proteaser – altså proteiner, der nedbryder andre
proteiner.
4. trin: Overlevelse i blodbanen
Ude i blodbanen er omgivelserne barske for kræftcellerne.
Immunsystemet vil opfatte dem som fremmede elementer,
og de trygge stimulerende rammer fra det omgivende væv er
væk. En normal epitelcelle, der forvilder sig væk fra sine
faste rammer, vil begå selvmord kort tid efter løsrivelsen.
Derfor må kræftcellen opnå evnen at overleve i blodbanen
uden at begå selvmord og samtidig være i stand til at undgå
angreb fra immunsystemet.
5. trin: Homing
På vej rundt i blodbanen skal cellen finde et nyt sted af være.
Man siger, at cellen finder hjem – eller på engelsk – at den
"homer" til et bestemt organ. Dette kan f.eks. ske ved, at cellen
ender i de tynde blodkar, kapillærerne, i leveren eller
lungerne. Homing'en kan også ske mere målrettet ved, at
der på bestemte steder af indersiden af blodkarret findes
nogle proteiner (receptorer), som den løsrevne celle i blodbanen
kan genkende og dermed binder sig til.
6. trin: Fra cirkulationen til det nye organ
Den invaderende celle skal nu gennem samme prøvelser,
som da den skulle trænge ind i blodbanen. Dvs. den skal
gennembryde indkapslingen af organet, og vævet skal invaderes
for at grundlægge den nye koloni af kræftceller.
Ud over at gennembryde indkapslingen af organet vil proteaserne
også nedbryde dele af organet. Nedbrydningen vil
frigøre vækstfaktorer oplagret i vævet, som kan stimulere
kræftcellens vækst.
7. trin: Seed and soil
For mere end 100 år siden udviklede man en teori om, hvordan
en kræftcelle kunne kolonisere et organ. Det var den
såkaldte seed and soil-teori. Man undrede sig over, at spredningen
ikke var tilfældig, og troede derfor, at kræftcellen var
tilpasset det organ, den koloniserede. F.eks. vil brystkræft
ofte sprede sig til knogler (når brystkræft metastaserer, vil
metastaserne i 30 pct. af tilfældene findes i knoglerne), ligesom
prostatakræft i overvejende grad spreder sig til knogler
(80 pct.). Mere og mere tyder på, at kræftcellerne i knoglerne
er veltilpassede, og det skyldes evnen til at udnytte vækstfaktorer
til deres egen vækst.
Hvis man i laboratoriet dyrker kræftceller fra prostata i
vækstsubstrat, der har været brugt til at dyrke knogleceller i,
trives kræftcellerne. Gør man det omvendte – altså dyrker
knogleceller i vækstsubstrat, der har været brugt til at vokse
prostata-kræftceller i – sker det samme. Knoglecellernes vækst
stimuleres. Kræftcellerne har dannet vækstfaktorer i substratet,
som knoglecellerne har kunnet bruge – og vice versa.
Det er cocktailen af de forskellige vækstfaktorer, der er med
til at bestemme kræftcellernes evne til at metastasere til det
enkelte organ.
Der er altså flere faktorer, der skal passe sammen, for at
en kræftcelle kan metastasere og skabe en ny koloni. Der er
mange steder i forløbet, kræftcellen vil kunne dø, og derfor
er det kun et mindre antal af de kræftceller, der løsriver sig,
som også bliver til nye kræftsvulster. Men kræftcellerne vil
hele tiden mutere, og der kan udvikles mutanter, der bliver
mere og mere uafhængige af andre signaler fra kroppen.
Derfor er det vigtigt at blive behandlet tidligt – og allerhelst
før cellerne metastaserer.
Udvikling af kræft
31