kap14 lipoproteinpartikler revideret efterår 2008

1
KAPITEL 14. LIPOPROTEIN-PARTIKLER
Lipoprotein-partikler benyttes til transport af lipider i blodbanen. Lipiderne indbefatter blandt andet
triacylglyceroler, kolesterol og kolesterolestre, fedtopløselige vitaminer og fosfolipider, som alle er for
hydrofobe til frit at transporteres i blodbanen. Lipiderne stammer fra kosten eller fra leverens egen-
syntese af kolesterol og triacylglycerol, og sendes med blodet til forsyning af vævene. I blodbanen
hydrolyseres de lipoprotein-bårne triacylglyceroler, hvorved der gradvist fraspaltes fedtsyrer fra li-
poprotein-partiklerne. Fedtsyrerne optages af vævscellerne, mens den delvist tømte lipoprotein-
partikel-rest til sidst optages i leveren (figur 14.1).
Figur 14.1. Cirkulation af lipoprotein-partikler i blodbanen
Fra enterocytter udsendes kylomikroner, der er pakket med lipider, som absorberes fra føden. Kylomikroner
afleverer fedtsyrer fra triacylglyceroler til vævene, og skrumper til en kylomikron-rest, som
til sidst optages af hepatocytter ved receptor-medieret endocytose. Fra leveren udsendes VLDLpartikler,
der bærer endogent syntetiserede lipider samt lipider fra den optagne kylomikron-rest.
VLDL-partikler afleverer fedtsyrer til vævene og skrumper til VLDL-rester kaldet IDL og LDL, som
til sidst genoptages i leveren ved receptor-medieret endocytose. LDL-partikler kan også optages i
ekstrahepatiske væv samt aflejres i karvæggen ved overskud. Fra leveren udsendes også HDLpartikler,
der opsamler kolesterol fra vævene og afleverer det til leveren.

2
STRUKTUR AF LIPOPROTEIN-PARTIKLER
Lipoprotein-partikler består af proteiner og lipider. Proteinerne i partiklen kaldes apolipoproteiner.
Den indre del af lipoprotein-partiklen indeholder de hydrofobe molekyler, mens amfifile molekyler
indlejres i overfladen af partiklen, med de polære dele eksponeret mod det omgivende vandige miljø
(figur 14.2). Herved gøres lipoprotein-patiklen vandopløselig. Frit kolesterol er med til at stabilisere
overfladestrukturen af lipoprotein-partiklen.
Figur 14.2. Struktur af en lipoprotein-partikel
Hydrofobe triacylglyceroler og kolesterolestre lejrer sig i partiklens hydrofobe indre. Amfifile molekyler,
som frit kolesterol, fosfolipider og apolipoproteiner, indlejres i overfladen.
FORSKELLIGE TYPER LIPOPROTEIN-PARTIKLER
I blodet optræder flere forskellige typer lipoprotein-partikler, som opdeles i fem klasser efter deres
densitet (figur 14.3 og tabel 14.1). Densitet kaldes også vægtfylde og betegner vægt pr. rumfang (mas-
se pr. volumen). Lipider, i særdeleshed triacylglyceroler, har lavere densitet end protein, og lipopro-
tein-partikler med et højt indhold af lipider i forhold til protein vil have lav densitet. Af lipoprotein-
partiklerne har kylomikroner lavest densitet efterfulgt af VLDL (very-low density lipoproteins). I
blodbanen hydrolyseres triacylglyceroler fra kylomikronerne og VLDL-partiklerne, hvorved partik-
lerne skrumper til et kontinuum af lipoprotein-partikler med højere densitet. Fra kylomikroner dannes
kylomikron-rester (ikke vist), mens VLDL-resterne kaldes IDL (intermediate-density-lipoprotein) og
LDL (low-density lipoprotein). Fra leveren udsendes desuden en HDL-partikel (high-density lipopro-
tein), der har et højt indhold af protein i forhold til lipid. HDL-partiklen deltager i ”revers kolesterol
transport” (figur 14.7).

3
Figur 14.3. Forskelige typer lipoprotein-partikler
Lipoprotein-partiklerne kan adskilles efter densitet ved ultracentrifugering. VLDL = very-low-density
lipoprotein. IDL = intermediate-density lipoprotein. LDL = low–density lipoprotein. HDL = highdensity
lipoprotein. Størrelsesforholdet svarer ikke til virkeligheden.
Lipoprotein-
partikel
Oprindelse Diameter
(nm)
Densitet
(g/cm 3 )
%
protein
% triacyl-
glycerol
% fos-
folipid
% kole-
sterol og
kolesterol-
estre
Halveringstid
i blodbanen
Kylomikroner Enterocytter 75-1.000 < 0,95 1-2 80-95 3-9 2-7 10-30 min.
VLDL Hepatocytter 30-80 0,95-
1,006
IDL VLDL 25-35 1,006-
1,019
LDL IDL (VLDL) 18-25 1,019-
HDL Hepatocytter,
enterocytter
1,063
5-12 1,063-
1,21
Tabel 14.1. Karakteristik af de fem klasser af lipoprotein-partikler
6-10 55-80 10-20 5-20 5-15 min.
15-20 20-50 15-25 20-40 4 timer
22 5-15 20-25 40-50 3-4 dage
35-55 5-10 20-30 15-25 4-5 dage

4
APOLIPOPROTEINER
Apolipoproteinerne indeholder mange amfifile domæner og indlejrer sig i lipoprotein-partiklen med
deres hydrofobe områder, mens de hydrofile sider vendes mod det omgivende vandige miljø. Der
findes mindst ti forskellige apolipoproteiner og hver type lipoprotein-partikel indeholder en bestemt
kombination af apolipoproteiner (tabel 14.2). Kylomikroner og VLDL-partikler bygges op omkring
henholdsvis apolipoproteinerne apoB48 og apoB100 i tarm og lever, hvorfor disse apolipoproteiner er
dybt integrerede komponenter i lipoprotein-partiklens struktur. I modsætning hertil er apolipoprotei-
nerne apoE og apoC løsere fæstnet til lipoprotein-partiklerne og kan udveksles mellem lipoprotein-
partikler i blodbanen, fortrinsvis mellem HDL og de andre lipoprotein-partikler. Udover at fungere
som strukturelle komponenter af lipoprotein-partiklen, spiller apolipoproteinerne en stor rolle for
lipoprotein-partiklens omsætning. Det er apolipoproteinerne, som binder til særlige receptorer i
vævscellernes membraner, så lipoprotein-partiklen kan optages i vævscellerne ved receptormedieret
endocytose (figur 14.3). Ligeledes er det apolipoproteinerne, der regulerer aktiviteten af de enzymer i
blodbanen, som har betydning for lipidmetabolismen (tabel 14.2). Receptorer, enzymnavne og funkti-
oner er opsummeret i tabel 14.3 bagest i kapitlet.
Apolipoprotein Lokalisation Funktion
ApoA
(apoA-I og apoA-II)
HDL Strukturel komponent.
ApoA-1 aktiverer LCAT.
ApoB48 Kylomikroner Strukturel komponent.
ApoB100 VLDL, IDL, LDL Strukturel komponent.
Apo C-II Udveksles mellem kylomi-
kroner, VLDL og HDL
ApoE Udveksles mellem kylomi-
kroner, VLDL og HDL
Binder LDL-receptoren (hos LDL-partikler).
Aktiverer LPL.
Binder LDL-receptoren (hos kylomikron-rester
og IDL-partikler).
Binder LRP (hos kylomikron-rester).
Tabel 14.2. Apolipoproteiner
Hver klasse af lipoprotein-partikler indeholder en karakteristisk kombination af apolipoproteiner.
Apolipoproteinerne udgør en strukturel komponent i lipoprotein-partiklen og er medvirkende til partiklens
vandopløselighed. Derudover fungerer apolipoproteinet som ligand for receptorer og som
cofaktor for enzymer i lipidmetabolismen. ApoB48 og apoB100 kodes af det samme gen, men mRNA
for apoB48 editeres i enterocytterne. ApoB48 består derfor kun af det N-terminale domæne, som ikke
inkluderer det receptorbindende område. Kun apoB100 kan således binde til LDL-receptoren. LCAT
= lecithin:cholesterol-acyltransferase, LPL = lipoproteinlipase, LRP = LDL-receptor-relateret-protein.

5
RECEPTOR-MEDIERET ENDOCYTOSE
Alle kylomikron-rester og VLDL-rester optages i vævscellerne ved receptormedieret endocytose.
Lipoprotein-partiklernes apoE og apoB100 er i stand til at binde en LDL-receptor, der befinder sig i
overfladen af målcellen. Ved binding til receptoren sker endocytose af lipoproteinpartikel-receptor-
komplekset. I målcellen nedbrydes lipoprotein-partiklen, hvormed dens indhold af lipider frigives til
brug i cellen. LDL-receptoren nedbrydes ikke, men genindsættes i cellemembranen (figur 14.4). Hver
LDL-receptors levetid er omkring et døgn.
Optagelse af LDL-partikler i vævsceller regulerer kolesterolmetabolismen
Ved optagelse af kolesterolholdige LDL-partikler frigives kolesterol til cellen. En øget mængde kole-
sterol i cellen udøver negativt feedback på kolesterolmetabolismen på to måder: 1) Et overskud af frit
kolesterol hæmmer cellens egensyntese af kolesterol ved at hæmme aktiviteten af HMG-CoA-
reduktasen (figur 13.2). 2) Kolesterol medierer nedsat transkription af genet for LDL-receptoren,
hvilket betyder nedsat nysyntese af LDL-receptorer (figur 14.4). Herved hæmmes optagelsen af kole-
sterolholdige LDL-partikler fra blodbanen. Omvendt vil mangel på kolesterol i cellen stimulere HMG-
CoA-reduktasen, men i særdeleshed opregulere syntesen af LDL-receptorer, hvilket danner basis for
funktionen af de kolesterolsænkende lægemidler beskrevet i æskulapsboksen i kapitel 13 side 12.
Kolesterol oplagres som kolesterolestre i cellen
Frit kolesterol er et amfifilt molekyle, der kan indlejre sig i membraner og ændre deres funktion (figur
13.5). Frit kolesterol i cellen er derfor potentielt skadeligt og må påkobles en fedtsyre, før det kan
oplagres som hydrofobe kolesterolestre i lipiddråber i cellens cytosol. Esterifikation af kolesterol
katalyseres i cellen af acyl-CoA:cholesterol-acyltransferasen (ACAT) (figur 14.4 samt figur 13.1). Et
overskud af frit kolesterol i cellen vil aktivere ACAT.

6
Figur 14.4 Receptormedieret endocytose af en LDL-partikel
LDL-partikler binder til LDL-receptorer i vævscellernes plasmamembran. Receptor-LDL-partikelkomplekset
endocyteres, og den endocyterede vesikel fusionerer med et primært lysosom, der indeholder
H + -ATPaser og hydrolaser, som aktiveres i et surt miljø. H + -ATPaserne i membranen vil aktivt
pumpe H + ind i vesiklen og den lave pH-værdi får lipoprotein-partiklen til at frigøre sig fra receptoren.
Receptorerne afsnøres til en ny vesikel og vender tilbage til cellemembranen. I lysosomet hydrolyseres
lipoprotein-partiklens komponenter: apolipoproteinerne nedbrydes til aminosyrer, triacylglyceroler
hydrolyseres til fedtsyrer og glycerol, og kolesterolestre hydrolyseres til frit kolesterol og fedtsyrer.
Frit kolesterol i cellen vil hæmme nysyntese af kolesterol ved at hæmme HMG-CoA-reduktasen, samt
hæmme syntese af LDL-receptorer. Samtidigt vil frit kolesterol i cellen stimulere acyl-
CoA:cholesterol-acyltransferasen (ACAT), som kobler en umættet fedtsyre på kolesterol med en
esterbinding. Forestret kolesterol lagres i cellen.

7
LIPOPROTEIN-PARTIKLERNES LIVSCYKLUS
Kylomikroners livscyklus
Kylomikroner transporterer lipider, i særdeleshed triacylglyceroler, fra enterocytterne til de perifere
væv (figur 14.5).
Figur 14.5. Kylomikroners livscyklus
Kostens lipider pakkes med apoB48 i enterocytter til kylomikroner. Kylomikron-partiklerne sendes til
lymfen, som tømmes i blodbanen. I blodbanen spaltes triacylglyceroler i kylomikron-partiklerne af
lipoproteinlipasen (LPL), der er forankret i karvæggen. Fedtsyrerne optages af vævsceller, hovedsaligt
adipocytter og myocytter. Kylomikron-partiklerne skrumper til kylomikron-rester, som optages i hepatocytter
ved binding til LDL- eller LRP-receptorer. Fra HDL-partikler modtager kylomikroner i
blodbanen apoC-II og apoE. Kylomikron-resten returnerer apoC-II til HDL inden optagelse i hepatocytten.

8
Dannelse af kylomikron-partikler
I enterocytten bliver absorberede fedtsyrer koblet på glycerol, så der dannes triacylglyceroler (figur
5.15). Triacylglycerolerne pakkes med kostens andre lipider til kylomikroner, som bygges op omkring
apolipoprotein B48 (apoB48). Samling af kylomikron-partiklen foregår i det endoplasmatiske reticu-
lum (ER), hvorfra partiklen sendes til Golgiapperatet og videre til udskillelse af cellen ved exocytose.
Kylomikron-partiklerne udskilles fra enterocytterne til lymfen, som derefter tømmes i blodbanen.
Kylomikron-partikler i blodbanen
I blodbanen modtager kylomikron-partiklen apoC-II og apoE fra HDL. ApoC-II benyttes til at aktive-
re lipoproteinlipasen (LPL), som sidder forankret i karvæggen i de fleste blodkar, dog hovedsaligt i de
kar, der gennemstrømmer fedt- og muskelvæv. Når kylomikronen møder LPL, vil lipasen katalysere
spaltning af triacylglycerolerne i kylomikron-partiklen til frie fedtsyrer og glycerol. Fedtsyrerne opta-
ges i vævene, og vil i fedtvæv oplagres som triacylglyceroler, mens de i muskelvæv forbrændes. Gly-
cerol er vandopløseligt og transporteres med blodet til leveren. Kylomikron-partiklen afleverer 90 %
af sine triacylglyceroler til vævene og skrumper efterhånden til en kylomikron-rest. Mange af lipider-
ne fra kosten, blandt andet fedtopløselige vitaminer, kolesterolestre og uspaltede triacylglyceroler,
forbliver i kylomikron-partiklen og afleveres til leveren, når partiklen optages i hepatocytterne som en
kylomikron-rest. På denne måde transporteres kostens lipider til leveren. Før optagelse i hepatocytter-
ne returneres apoC-II til HDL, mens apoE skal bruges til at binde kylomikron-resten til LDL- eller
LRP-receptorer på hepatocytternes overflade (se bogboksen side 12). Kylomikron-partiklens levetid i
blodet er mindre end en time.
(Bogikon) LDL-receptor relateret protein (LRP)
I hepatocytternes cellemembran findes foruden LDL-receptoren også et LDL-receptor-relateret prote-
in (LRP). LRP er mindre specifik end LDL-receptoren med hensyn til ligand, og medierer endocytose
af andre partikler og molekyler end kylomikron-rester. LRP kaldes også α-makroglobulin-receptoren.
Kylomikron-rester optages i hepatocytter ved binding af apoE til LRP. På denne måde kan LRP for-
midle endocytose af kylomikron-rester i de tilfælde, hvor der ikke er tilstrækkelige mængder LDL-
receptorer tilstede.

9
(Ugleikon) Chyle og kylomikroner
Chylen betegner den mælkelignende fedtholdige lymfevæske, der omgiver enterocytterne efter et
fedtrigt måltid. Der er to årsager til, at kylomikron-partikler udsendes fra tarmen til lymfevævet og
ikke direkte til blodbanen omkring enterocytterne, som andre af kostens molekyler. For det første er
kylomikroner for store til at eksistere i de snævre kapillærer omkring enterocytterne. For det andet vil
leveren overbelastes efter et fedtrigt måltid, hvis lipider blev sendt direkte fra tarmen til leveren via
vena portae. Derfor udsendes kylomikroner til lymfen, hvorefter de tømmes ud i det systemiske blod.
Her vil muskler og fedtvæv optage hovedparten af triacylglycerolerne før kylomikron-resten ankom-
mer til leveren.

10
VLDL, IDL og LDLs livscyklus
Fra leveren udsendes VLDL-partikler til forsyning af de ekstrahepatiske væv med lipider. VLDL-
partiklernes skæbne er meget lig den for kylomikron-partikler (figur 14.6).
Figur 14.6. VLDL-og VLDL-resters livscyklus
I leveren dannes VLDL-partikler, som sendes ud i blodbanen. I blodet spaltes triacylglyceroler katalyseret
af LPL, og VLDL skrumper til en IDL. IDL kan optages i hepatocytter eller få fraspaltet flere
triacylglyceroler ved hjælp af den hepatiske lipase (HL). Herved skrumper IDL til en LDL. LDLpartiklerne
indeholder store mængder kolesterol og kan optages i vævsceller, der har behov for kolesterol.
De LDL-partikler, der ikke optages af de ekstrahepatiske væv, genoptages i leveren. Overskydende
LDL-partikler kan aflejre sig i karvæggen, hvilket kan udvikle sig til aterosklerose. I blodbanen
modtager VLDL apoC-II og apoE fra HDL-partikler. IDL returnerer dem til HDL.

11
Dannelse af VLDL-partikler
I leveren pakkes endogent syntetiseret lipid samt lipid modtaget fra optagne lipoprotein-partikler, til
VLDL-partikler. Alternativt kan kolesterol, der modtages fra kylomikronresterne, oplagres i hepato-
cytten som kolesterolestre eller udskilles med galden. VLDL-partiklen opbygges omkring apoB100 i
leverens ER og sendes herfra til Golgi-apperatet, efterfulgt af exocytose.
VLDL-partikler i blodbanen
VLDL til IDL
I blodbanen modtager VLDL-partiklen apoC-II og apoE fra HDL-partikler. VLDL modtager også
kolesterolestre fra HDL-partikler, hvorved VLDL-partiklernes indhold af kolesterol øges (figur 14.7).
VLDL-partiklen bevæger sig til de perifere væv, hvor ApoC-II aktiverer LPL i karvæggene. Herved
hydrolyseres triacylglycerolerne og der frigives fedtsyrer, som optages i vævene, og glycerol, som
sendes til leveren. VLDL skrumper til en IDL.
IDL til LDL
IDL returnerer apoC-II til HDL, hvorefter omkring halvdelen af IDL-partiklerne optages i leveren ved
binding af partiklens apoE til LDL-receptoren efterfulgt af receptormedieret endocytose. Den anden
halvdel af IDL-partiklerne forbliver i blodbanen og afleverer flere triacylglyceroler til vævscellerne,
særligt til leveren. Da IDL ikke længere indeholder apoC-II til at aktivere LPL, er det især den hepa-
tiske lipase (HL), som befinder sig på overfladen af hepatocytterne, som katalyserer spaltning af tria-
cylglycerolerne på IDL. HL behøver ikke apoC-II for at være aktiv og spalter kun triacylglyceroler i
mindre lipoprotein-partikler som IDL og HDL. IDL skrumper og afleverer apoE tilbage til HDL.
Herved dannes LDL-partiklen.
LDL
LDL-partiklen indeholder kun lidt triacylglycerol, men bærer til gengæld op til 2/3 af det kolesterol,
der cirkulerer i blodbanen. LDL-partikler er tilstrækkelig små til effektivt at bevæge sig fra blodbanen
til ekstracellulærvæsken, hvor de optages af vævsceller, der har behov for kolesterol til membraner og
steroidhormonsyntese, hvilket især er binyrebarken og gonaderne. Overskydende LDL-partikler, som
ikke optages i vævene, genoptages i leveren. LDL-partiklen optages i vævscellerne ved binding af
partiklens apoB100 til LDL-receptoren, idet apoE er returneret til HDL.

12
(Bogikon) Binding til LDL-receptoren
LDL-receptoren kan bindes af både apoE og apoB100. ApoE binder dog med større affinitet end
apoB100. Kylomikronerne og VLDL-partiklernes struktur forhindrer binding af apolipoproteinerne til
LDL-receptoren. Disse store partikler kan derfor ikke optages ved receptormedieret endocytose i cel-
ler. Kylomikronrester og IDL-partikler har en konformation, der gør det muligt for apoE at binde
LDL-receptoren med høj affinitet. I modsætning hertil indeholder LDL-partikler kun apoB100, som
binder med lav affinitet til LDL-receptoren. Kylomikron-rester og IDL-partikler optages derfor hurti-
gere fra blodbanen end LDL-partikler. Kylomikron-rester optages i løbet af minutter, IDL-partikler i
løbet af timer, mens LDL-partikler forefindes flere dage i blodbanen.
(Æskulapsstavikon) LPL, HL og heparin
Lipoproteinlipasen (LPL) syntetiseres i myocytter og adipocytter, hvorefter den udskilles til blodba-
nen omkring vævet. Efter indtagelse af et kulhydratrigt måltid, udskilles insulin, som stimulerer synte-
se af LPL og inducerer dets overførsel til karvæggen. Herved kan der efter måltidet hydrolyseres tria-
cylglyceroler og hentes fedtsyrer fra de kylomikroner og VLDL, der forventes dannet. På overfladen
af karvæggens endothelceller findes kæder af aminoglykaner, heriblandt det negativt ladede heparan-
sulfat. Dette netværk kaldes glykocalyx. LPL og den hepatiske lipase (HL) bindes non-kovalent til
heparansulfat ved ionbinding. Når lipoprotein-partiklerne i blodkarret møder LPL og HL, holdes par-
tiklerne fast ved interaktion med aminoglykan-kæderne i karvæggen, hvorved lipaserne kan virke på
partiklens triacylglyceroler. Heparin er en opløselig aminoglykan, som gives til patienter som antikoa-
gulant til forebyggelse af trombedannelse (kapitel ¤). Heparin vil imidlertid også formidle frigørelse af
HL og LPL fra karvæggen, hvilket udnyttes, når LPL- eller HL-aktiviteten hos en person ønskes be-
stemt. I disse tilfælde vil patienten modtage en dosis heparin, hvorved enzymerne frigøres og opsam-
les i en blodprøve. Herefter udføres en enzymaktivitetsbestemmelse på blodprøven. Nedsat LPL-
aktivitet optræder i mange tilfælde af hyperlipidæmi (æskulapsboksen side 22).

13
(Ugleikon) Cirkulation af kolesterol med LDL-partikler
Kolesterol fra kosten og fra hepatocytternes egensyntese pakkes som kolesterolestre i VLDL. Under-
vejs skrumper VLDL til en LDL-partikel, som optages i vævsceller. På denne måde transporteres
kolesterol fra leveren til vævsceller. Hepatocytter indholder imidlertid et stort antal LDL-receptorer,
og 60-75 % af de cirkulerende LDL-partikler genoptages i leveren. Kun 25-40 % optages i de ekstra-
hepatiske væv. Denne kontinuerlige (og tilsyneladende meningsløse) cirkulering af kolesterol-holdige
LDL-partikler i blodbanen sørger for, at der konstant er kolesterol til rådighed til optagelse i væv. Alle
kroppens celler har et konstant behov for kolesterol som membrankomponent. Derudover kan i steroi-
dogene væv opstå et akut behov for kolesterol til steroidhormonsyntese. Også HDL-partikler kan
aflevere kolesterol til vævene via en scavenger-receptor (se side 15).

14
HDL og revers kolesteroltransport
Kolesterol kan ikke nedbrydes i vævscellerne. Overskydende kolesterol i vævene transporteres derfor
til leveren, hvor det kan udskilles med galden enten som frit kolesterol eller som galdesalte. HDL-
partiklen står for denne reverse kolesteroltransport (figur 14.7), som foregår modsat den LDL-
medierede transport, hvor kolesterol transporteres fra leveren til de ekstrahepatiske væv. Udover at
transportere kolesterol fra væv til leveren fungerer HDL som et reservoir for apoC og apoE i blodba-
nen.
Figur 14.7. HDL-partiklen varetager revers kolesteroltransport
HDL dannes som en proteinrig præ-HDL-partikel, der opsamler kolesterol fra vævscellernes plasmamembran
ved hjælp af cholesterol-efflux-regulatory-protein (CERP) også kaldet ATP-bindingcassette-transporter-1
(ABC1). I HDL kobles en fedtsyre på kolesterol katalyseret af lecithin:cholesterol-acyltransferase
(LCAT). Det forestrede kolesterol lagres i midten af HDL-partiklen,
hvorved HDL svulmer op til en HDL-3-partikel. HDL-3-partiklen bytter kolesterolestre for triacylglyceroler
med andre lipoprotein-partikler i blodbanen. Udvekslingen katalyseres af cholesterol-estertransfer-protein
(CETP). HDL-3 bliver herved til en HDL-2, som afleverer kolesterolestre til leveren
via scavenger-receptor-B1, mens triacylglyceroler fraspaltes HDL-2 ved hjælp af hepatisk lipase
(HL). HDL-partiklen har nu tømt sin last af kolesterol og triacylglycerol, og kan opsamle nyt kolesterol.

15
Dannelse af HDL-partikler
I hepatocytter og enterocytter dannes en flad, skive-formet præ-HDL. Præ-HDL fra tarmen indeholder
blot lidt apoA-1, mens præ-HDL dannet i leveren består af apoA-I, apoA-II, apoC-II, apoE og en
smule fosfolipid.
Opsamling af kolesterol
HDL-partiklen modtager kolesterol på to måder:
Fra celler
Præ-HDL opsamler uforestret kolesterol fra vævscellers plasmamembraner, blandt andet fra skumcel-
ler i karvæggen (om skumceller se figur 14.9). Frit kolesterol er løst associeret med membraner og kan
overføres til HDL gennem CERP/ABC1-transportere i cellernes plasmamembran ved aktiv transport.
Overførslen er reversibel så længe kolesterol i HDL ikke er forestret. I HDL forestres kolesterol ved
påsætning af en fedtsyre fra fosfolipidet lecithin katalyseret af LCAT enzymet (figur 14.8), og det
forestrede kolesterol vandrer til HDL-partiklens hydrofobe indre. Herved svulmer HDL-partiklen op
til en kugleformet HDL-3-partikel. HDL-3 afleverer nogle af kolesterolestrene til de andre lipopro-
tein-partikler i blodbanen i bytte for triacylglyceroler. Efterhånden fyldes HDL-partiklen med tria-
cylglycerol og kolesterolestre og bliver en stor HDL-2-partikel.
Fra andre lipoprotein-partikler
Når der i lipoprotein-partiklerne i blodbanen hydrolyseres triacylglycerol, skrumper partiklen og en
del af partikeloverfladens indhold af kolesterol, fosfolipider og apolipoprotein tabes til blodbanen.
Disse lipider samles op af HDL-partikler, som i sidste ende afleverer det til leveren.
Aflevering af kolesterolestre og triacylglycerol til leveren
HDL sender kolesterol tilbage til leveren ad to veje:
Via andre lipoprotein-proteiner
En del kolesterolestre overføres fra HDL til andre lipoprotein-partikler i blodbanen, og disse lipopro-
tein-partikler afleverer kolesterolmolekylerne til leveren, når de til sidst optages i leveren ved recep-
tormedieret endocytose. Udvekslingen af kolesterolestre for triacylglycerol sker ved hjælp af CETP-
enzymet (figur 14.7).
Direkte til leveren via scavenger receptor B1
HDL-2 binder til en scavenger-receptor-B1 (SRB1) i hepatocytternes overflade. SRB1 er en hydrofob
kanal, hvorigennem HDL kan overføre kolesterolestre til hepatocytten. Steroidogene væv, som biny-
rebarken og gonaderne, indeholder også SRB1 og kan ligeledes optage kolesterolestre fra HDL. Tria-

16
cylglyceroler i HDL-partiklen kløves af den hepatiske lipase (HL), hvorefter de frigivne fedtsyrer og
glycerol optages i hepatocytterne. HDL tømmes herved for sit indhold af kolesterolestre og triacylgly-
ceroler, og kan vende tilbage til blodbanen og opsamle mere kolesterol. Kun få HDL-partikler optages
i celler ved receptormedieret endocytose, formodentlig ved, at apoE binder til LDL-receptoren.
Figur 14.8. Forestring af kolesterol i HDL-partikler
I HDL-partikler forestres kolesterol katalyseret af LCAT (lecithin:cholesterol-acyltransferase). I reaktionen
overføres en fedtsyre fra fosfolipidet lecithin til kolesterol i en energineutral proces. Lecithin
kaldes også fosfatidylkolin. LCAT syntetiseres i leveren, men sendes ud i blodbanen, hvor det associerer
med HDL-partiklerne. ApoA-1 i HDL aktiverer LCAT. I celler kan dannes aktiverede fedtsyrer,
og derfor benyttes ACAT i stedet for LCAT til forestring af kolesterol (figur 14.4 og 13.1).

17
ATEROSKLEROSE
Op til 50 % af alle dødsfald i den vestlige verden skyldes hjerte-kar problemer som følge af ateroskle-
rose, populært kaldet åreforkalkning. En forhøjet mængde LDL-partikler i blodbanen (hyperkolestero-
læmi) er associeret med udvikling af aterosklerose.
LDL-partiklernes rolle i udvikling af aterosklerose
Dannelse af fedtstriber
LDL-partikler har den rette størrelse til at krydse karvæggen og indlejre sig i subendothellaget (inti-
ma) i karvæggen. Indlejring af LDL-partikler i karvæggen er en reversibel proces, som foregår konti-
nuerligt hos alle personer, og som ikke er farligt. Den patogene proces indtræder, når LDL-partiklerne
i karvæggen modificeres, eksempelvis oxideres af frie radikaler. Disse modificerede LDL-partikler
genkendes som fremmedlegemer af immunforsvarets makrofager. Makrofager indeholder i deres
cellemembran en scavenger-receptor-type-A (SRA), som uspecifikt binder og medierer fagocytose af
de modificerede LDL-partikler (figur 14.9). Niveauet af SRA nedreguleres ikke ved optagelse af lipi-
der, og derfor kan makrofagerne uhæmmet fagocytere LDL-partikler. Dette betyder, at massive
mængder kolesterolholdigt lipid kan ophobes i makrofagerne, og til sidst bliver makrofagerne til
skumceller, der kan briste og aflejre lipider i karvæggen. Disse aflejrede lipider i blodkarrenes vægge
kan ses som fedtstriber. Dannelsen af fedtstriber er en reversibel proces, men aflejringen af lipid kan
udvikle sig til en egentlig udvækst i karvæggen, et såkaldt aterosklerotisk plaque.
Dannelse og ruptur af aterosklerotiske plaques
Det aflejrede lipidmateriale vil beskadige karvæggen og medføre aktivering af flere typer celler.
Blandt andet aktiveres glatte muskelceller og fibroblaster, der udskiller matixproteiner, som danner en
fibrøs kappe over lipidaflejringerne. Også kalcifikation kan forekomme, hvilket har givet anledning til
betegnelsen åreforkalkning. Udvæksterne vil hæmme blodgennemstrømningen gennem blodkarret.
Efterfølgende aktiverede makrofager vil udskille proteolytiske enzymer, som nedbryder matrix, her-
under den nyligt dannede fibrøse kappe. Dette kan medføre ruptur af plaquet, hvorved matrixkompo-
nenter og subendothelvævet eksponeres i karvæggen, hvilket aktiverer blodkoagulation (kapitel ¤).
Herved kan opstå thrombedannelse i blodkarret. Derudover kan selve det ateromatøse materiale løsri-
ves som en embolus og føres med blodet til mindre kar med okkludering af blodkar til følge.

18
Figur 14.9. Aterosklerose
LDL-partikler kan passere gennem karvæggen, især hvis den er beskadiget, og blive oxideret i subendothellaget.
De modificerede LDL-partikler fagocyteres af makrofager ved hjælp af scavengerreceptor-A.
Makrofagerne ophober lipiderne fra LDL-partiklerne og bliver til skumceller. Skumcellerne
kan briste og aflejre lipider, fortrinsvis kolesterolestre, i karvæggen. Herves dannes fedtstriber.
Med tiden kan der dannes en fibrøs kappe over lipidaflejringerne, og der opstår en udvækst, et aterosklerotisk
plaque.
Årsager til udvikling af aterosklerose
Et overskud af LDL-partikler i blodbanen vil betyde øget aflejring af LDL-partikler i intima, især hvis
karvæggen er beskadiget som følge af rygning, hypertension eller diabetes mellitus. En øget mængde
LDL-partikler i karvæggen betyder en øget risiko for dannelse af modificerede og patogene LDL-
partikler. Den forhøjede mængde LDL-partikler i blodbanen kan opstå som følge af en øget dannelse
af LDL-partikler og på grund af nedsat optagelse af partiklerne i vævscellerne.
Øget dannelse af LDL-partikler
Ved indtagelse af en fedtholdig kost overføres lipider via kylomikroner til leveren, hvorfra lipiderne
genudsendes til vævene i VLDL-partikler. De mange VLDL-partikler skal pakkes med kolesterol og
kolesterolestre og herved eksporteres en større mængde kolesterol fra leveren til blodbanen. De mange
VLDL-partikler giver anledning til en øget mængde LDL-partikler, som cirkulerer i blodbanen i dage-

19
vis. Samtidig betyder tilstedeværelsen af flere triacylglycerolholdige lipoprotein-partikler i blodbanen,
at flere kolesterolestre overføres fra HDL-partiklerne til lipoprotein-partiklerne i bytte med triacylgly-
ceroler, i stedet for at afleveres fra HDL direkte til leveren. Lipoprotein-partiklerne får herved et høje-
re indhold af kolesterol, og flere kolesterolholdige LDL-partikler dannes.
Nedsat optagelse af LDL-partikler i vævene
Mængden af LDL-receptorer på vævscellerne kan nedreguleres på flere måder:
Mættede fedtsyrer i kosten
Indtagelse af mættede fedtsyrer, især laurinsyre (12:0), myristinsyre (14:0) og palmitinsyre (16:0),
men ikke stearinsyre (18:0), hæmmer syntesen af LDL-receptorer. Herved optages færre kolesterol-
holdige LDL-partikler fra blodbanen (figur 14.4). Mekanismen er ikke klarlagt, men består til del i, at
mættede fedtsyrer, i modsætning til umættede fedtsyrer, ikke er substrater for ACAT-enzymet, der
katalyserer esterifikation af kolesterol. Herved forestres færre kolesterolmolekyler. Intracellulært vil
koncentrationen af uforestret kolesterol forblive høj, og dette medierer nedsat transkription af genet
for LDL-receptorer. Et større indhold af mættede fedtsyrer i cellemembranen vil endvidere betyde
nedsat diffusion af LDL-receptoren i lipidobbeltlaget, hvorved interaktion med LDL-partikler foregår
mindre effektivt. Modsat vil mange umættede fedtsyrer, især polyumættede fedtsyrer som linolensyre
(18:2), stimulere syntese af LDL-receptorer ved at fungere som substrat for ACAT. Østrogenhormonet
stimulerer ligeledes syntese af LDL-receptorer.
Kolesterol i kosten
Et stort indtag af kolesterol med kosten, eller overproduktion af kolesterol i cellerne, medfører ophob-
ning af intracellulært kolesterol, hvilket ligeledes medfører en nedreguleret mængde af LDL-
receptorer på overfladen af vævscellerne (figur 14.4). Imidlertid optages kolesterol ineffektivt fra
tarmen, og de novo syntesen er reguleret efter behov (figur 13.2).
Genetiske defekter
I mange tilfælde skyldes en nedsat optagelse af LDL-partikler fra blodbanen genetiske defekter i
LDL-receptorerne. Familiær hyperkolesterolæmi skyldes dysfunktionelle LDL-receptorer og optræder
hos flere end 10.000 danskere (se æskulapsboksen om hyperlipidæmi side 22).

20
(Ugleikon) Oxidation af LDL-partikler i intima
Så længe LDL-partiklen befinder sig i blodbanen beskyttes lipiderne mod oxidation, da der i plasma
optræder en række vandopløselige antioxidanter, heriblandt vitamin C, bilirubin og urinsyre. I selve
lipoprotein-partiklen er ligeledes indlejret fedtopløselige antioxidanter som β-karoten og især vitamin
E. I intima optræder færre antioxidanter og samtidig dannes i intima en række frie radikaler, især
reaktive iltforbindelser (ROS), blandt andet som følge af fagocytters nedbrydning af optaget materiale
ved ”oxidative killing” (kapitel 7). Det er især LDL-partiklernes kolesterol som oxideres til epoxider,
men også protein og andre lipidstrukturer ændres ved oxidation.
(Æskulapsstavikon) HDL versus LDL
HDL-partikler opsamler kolesterol, der er aflejret i karvæggene. Da overskydende og aflejret koleste-
rol i vævene er forbundet med udvikling af aterosklerose, betegnes HDL-partikler som de ”gode”
kolesterolbærere, mens LDL-partikler er de ”dårlige” kolesterolbærere (HDL er den herlige, mens
LDL er den lede). Et højt indhold af HDL-partikler i blodet beskytter mod aterosklerose, mens et højt
indhold af LDL-partikler i blodet udgør en risikomarkør for udvikling af aterosklerose. I blodet bør
den totale kolesterolmængde, som udgøres af summen af HDL og LDL-partiklerne, ikke overstige 5
mmol/L. Samtidigt bør LDL-kolesterolmængden ikke være over 3 mmol/l, mens HDL-
kolesterolmængden helst skal være højere end 1 mmol/L.

21
(Æskulapsstavikon) Diabetes mellitus og aterosklerose
Hos patienter med ubehandlet insulinkrævende diabetes mellitus optræder en øget mængde lipopro-
tein-partikler i blodbanen, og patienterne har 2-3 gange øget risiko for udvikling af aterosklerose. De
mange lipoprotein-partikler dannes, fordi kroppen ved mangel på insulin oplever en kunstig fastetil-
stand, til trods for, at der i blodbanen eksisterer rigelige mængder glukose og lipider. Uden insulin og i
nærvær af adrenalin vil den hormonfølsomme lipase i fedtvævet være aktiv (figur 12.1). Hermed vil
en større mængde fedtsyrer sendes til vævene, men de kan ikke alle forbrændes og leveren pakker en
stor del af fedtsyrerne til triacylglyceroler og returnere dem med VLDL til fedtvævet. Uden insulin vil
LPL-aktiviteten i vævene være lav, hvorved der hverken i kylomikroner, VLDL eller deres rest-
partikler kan hydrolyseres triacylglyceroler. Herved vil partiklerne cirkulere længe i blodbanen, og der
opstår hypertriacylglycerolæmi. I blodet optræder samtidig forhøjede mængder glukose, da myocytter
og adipocytter primært optager glukose efter stimuli med insulin (figur 10.16). Forhøjede mængder
glukose i blodbanen kan skade karvæggen og makromolekyler i blodbanen ved glykering (kapitel ¤)
blandt andet kan funktionen af LDL-receptorer hæmmes, hvorved færre LDL-partikler optages. Også
LDL-partiklerne kan glykeres, hvorved de bliver mere aterogene, idet de genkendes og optages af
makrofager som modificerede LDL-partikler.

22
(Æskulapsstavikon) Hyperlipidæmier
Flere genetiske defekter resulterer i en øget trafik af lipoprotein-partikler i blodet. Sygdommene kan
opstå som følge af øget syntese eller nedsat fjernelse af lipoprotein-partiklerne fra blodbanen, og op-
deles traditionelt efter hvilke typer lipoprotein-partikler, der ophobes.
Type 1: Kylomikroner ophobes på grund af en defekt LPL eller defekt ApoC-II. Hos patienterne ses
gul-brune aflejringer af triacylglyceroler i huden, kaldet eruptive xantomer (græsk xanthos = gul) og
pancreatitis, men ingen aterosklerose.
Type II: LDL-partikler ophobes primært på grund af defekte LDL-receptorer. De ophobede LDL-
partikler kan aflejres i sener og øjenlåg som sene-xantomer og xantelasmer. Patienterne vil have øget
risiko for udvikling af aterosklerose. Heterozygote individer vil ofte opleve deres første hjerteanfald i
30-40 års alderen, mens homozygote personer risikerer at dø af hjerteanfald i 20-årsalderen. To hyp-
pigt forekomne type II hyperlipidæmier er familiær hyperkolesterolæmi, der skyldes defekter i LDL-
receptoren og som optræder hos 1 ud af 500 i den danske befolkning, og familiær kombineret hyper-
lipdæmi, der skyldes overproduktion af apoB100.
Type III: Kylomikron-rester og VLDL-rester ophobes i blodbanen på grund af en defekt apoE, hvor-
ved lipoprotein-partiklerne ikke kan optages ved receptormedieret endocytose. ApoE eksisterer som
flere isotyper. Isotype 2 har meget lav affinitet for LDL-receptoren, og patienter, der lider af familiær
dysbetalipoproteinæmi, er homozygote for apoE2 isoformen. Hos disse patienter ses øget aterosklero-
se og aflejring af lipider især i håndfladen som palmare xantomer.
Type IV: Øget mængde VLDL på grund af fedme, indtagelse af mange kulhydrater, alkoholmisbrug
(kapitel 18), diabetes mellitus eller af genetiske årsager.
Type V: Øget mængde kylomikroner og VLDL på grund af diabetes, fedme, alkoholmisbrug og gene-
tiske årsager. Symptomerne er som for type I hyperlipidæmi.
(Æskulapsstavikon) Niacin som et kolesterolsænkende lægemiddel
Høje doser (1-6 gram) af niacin (B3-vitamin) benyttes terapeutisk mod forhøjede mængder VLDL-
partikler og LDL-partikler i blodet (hyperlipidæmitype IV: hypertriacylglycerolæmi og type II: hyper-
kolesterolæmi). Niacin hæmmer lipolyse i fedtvævet samt hæmmer triacylglycerolsyntesen i leveren,
hvorved færre VLDL dannes. Derudover øges mængden af HDL-partikler i blodet.

23
(Æskulapsstavikon) Hypolipidæmier: Abetalipoproteinæmi og Tangiers sygdom
Hypolipidæmier er forholdsvis sjældne. Hos patienterne ses en nedsat cirkulation af forskellige li-
poprotein-partikler i blodbanen.
Abetalipoproteinæmi
Patienter, der lider af abetalipoproteinæmi, danner ingen kylomikroner og VLDL. Opbygningen af
kylomikroner og VLDL foregår i cellernes endoplasmatiske reticulum (ER) og Golgiapparat. Syntesen
kræver et triacylglycerol-overførselsprotein, som både assisterer i transport af triacylglyceroler og
andre lipider ind i ER over membranen, men også hjælper med at pakke lipiderne med apoB48 og
apoB100 til lipoprotein-partikler. Hos patienter med abetalipoproteinæmi er dette protein defekt. I
stedet aflejres lipiderne i enterocytterne og hepatocytterne. Ydermere vil optagelse af lipider fra tar-
men være hæmmet, hvorved der kan udvikles steatoré og mangel på fedtopløselige vitaminer i krop-
pen (kapitel 5). Sygdommens navn skyldes en tidligere klassifikation af lipoprotein-partikler ved gel-
elektroforese. Når en blodprøve adskilles ved gelelektroforese vil lipoprotein-partiklerne vandre i
gelen med bestemte hastigheder og give en særlig profil. HDL-partikler danner et α-bånd, VLDL-
partiklerne danner et præ-β-bånd, mens LDL-partikler danner et β-bånd. Kylomikroner vandrer ikke i
gelen, men forbliver ved katoden. Hos patienter, der ikke danner VLDL og VLDL-rester, vil β-
båndene mangle på gelen, heraf navnet a-beta-lipoproteinæmi.
Tangiers sygdom
Patienter, der lider af Tangiers sygdom, har kun få HDL-partikler. Sygdommen skyldes en defekt
CERP/ABC1-transporter. Herved kan der ikke overføres kolesterol fra vævsceller til HDL-partiklerne,
og HDL-partiklerne går til grunde. I stedet ophobes kolesterol i vævene, især i lymfevæv som mand-
ler, milt og knoglemarv. På mandlerne kan lipidaflejringerne ses som orange misfarvninger, fordi
aflejringerne farves af karotener fra kosten. Derudover kan opstå hepatomegali og splenomegali. Også
mængden af kolesteroholdige LDL-partikler er reduceret, idet VLDL-partiklerne ikke modtager ko-
lesterolestre fra HDL-partiklerne. Derfor ses ikke øget aterosklerose hos patienterne.

24
RESUME
Hydrofobe molekyler som triacylglyceroler, kolesterol, kolesterolestre og andre lipider transporteres
rundt i blodet som en del af lipoprotein-partikler. Der findes fem klasser af lipoprotein-partikler: ky-
lomikroner, VLDL, IDL, LDL og HDL.
Transport af lipider fra tarm til lever
I enterocytterne pakkes kostens lipider til kylomikroner, der transporteres med lymfen til blodet, og
hermed til vævene. I blodbanen hydrolyseres triacylglyceroler fra kylomikron-partiklerne katalyseret
af den karbundne lipoproteinlipase (LPL), hvormed fedtsyrer frigives og optages i vævscellerne. Ky-
lomikron-partiklen skrumper hermed til en kylomikron-rest, som optages i leveren ved receptormedie-
ret endocytose ved binding med apoE til en LDL-receptor.
Transport af lipider fra lever til ekstrahepatiske væv
I leveren pakkes triacylglyceroler og kolesterolestre til VLDL-partikler, der frigives til blodbanen, og
leverer fedtsyrer til vævene på samme måde som kylomikron-partiklerne. VLDL skrumper til IDL-
partikler, som kan optages i hepatocytter ved receptormedieret endocytose ved binding med apoE til
en LDL-receptor, eller alternativt afgive flere triacylglyceroler, og derved blive til en LDL-partikel.
LDL-partikler indeholder mange kolesterolestre og kan optages ved receptormedieret endocytose i
vævsceller ved binding med apoB100 til en LDL-receptor. Leveren genoptager de LDL-partikler, der
ikke endocyteres i de ekstrahepatiske væv. Imidlertid kan vævenes kapacitet for optagelse af LDL-
partikler overstiges, hvorved mængden af LDL-partikler i blodbanen stiger. Dette øger graden af aflej-
ring af LDL-partikler i karvæggen, hvilket kan bevirke udvikling af aterosklerose.
Transport af kolesterol fra ekstrahepatiske væv til lever
Risikoen for udvikling af aterosklerose nedbringes til dels ved hjælp af HDL-partikler, som dannes i
hepatocytter og enterocytter. HDL-partikler opsamler overskydende kolesterol fra vævene og returne-
rer det til leveren, hvorfra det kan udskilles med galden. Et højt niveau af HDL-partikler i kombinati-
on med et lavt niveau af LDL-partikler i blodbanen nedsætter derfor risikoen for udvikling af ate-
rosklerose.

25
Enzymnavn Alternativt navn Funktion
ACAT (acyl-CoA:cholesterol-
acyltransferase).
CERP (Cholesterol-efflux-
regulatory-protein).
CETP (Cholesterol-ester-
transfer-protein).
SOAT (sterol o-acyl-
transferase).
ABC1 (ATP-binding-
cassette-transporter-1).
HL (hepatisk lipase) HTGL (hepatisk triacylgly-
LCAT (lecithin:cholesterol-
acyltransferase). Lecithin kaldes
også fosfatidylkolin.
cerol-lipase).
Forestrer kolesterol i celler ved at
koble en fedtacyl-CoA på koleste-
rol.
Overfører kolesterol fra celler til
HDL.
Sender kolesterolestre fra HDL til
andre lipoprotein-partikler i bytte
for triacylglyceroler.
Spalter triacylglyceroler fra IDL og
HDL.
Forestrer kolesterol i HDL ved at
overføre en fedtsyre fra lecithin til
kolesterol.
LPL (Lipoproteinlipase). Spalter triacylglyceroler fra kylo-
Receptorer Alternativt navn Funktion
LDL-receptoren. ApoB100/ApoE-
LRP (LDL-receptor-relateret-
protein).
receptoren.
mikroner og VLDL.
Optager kylomikron-rester, IDL og
LDL ved receptormedieret endocy-
tose. Receptoren nedreguleres ved
feedback.
Optager kylomikron-rester i leveren
ved receptormedieret endocytose.
SRA (scavenger-receptor-A). Optager modificerede LDL-
partikler i makrofager. Receptoren
nedreguleres ikke ved feedback.
SRB1 (scavenger-receptor-B1). Sender kolesterolestre fra HDL ind
i hepatocytten. Receptoren nedre-
guleres ikke ved feedback.
Tabel 14.3. Enzymer og receptorer, der benyttes i metabolismen af lipoprotein-partikler