Udvidet nummer med en stor rapportage fra den 6 ...

RTT-mus
Den molekylærgenetiske RTT forskning tog
et kvantespring i år 2001, da den første RTT
musemodel blev konstrueret. I dag er der
blevet designet flere forskellige typer RTTmusemodeller,
som efterfølgende er blevet
kommercielt tilgængelige, hvilket mange
laboratorier verden over benytter sig af.
Det helt unikke ved RTT-mus er, at deres
sygdoms forløb ”ligner” det man ser hos
RTT pigerne. RTT-musene er derfor optimale
forsøgsdyr til studier af de følgeskader
et defekt MeCP2 protein kan efterlade.
Derfor var det også RTT-musene, der gav
den positive tankevækkende information
- at RTT ikke er en neuro-degenerativ sygdom,
men en udviklingsdefekt i nervecellerne.
Et forsøg fra Edinburgh i 2007 viste, at
en RTT-mus, som allerede havde udviklet
svære RTT- lignende symptomer, kunne
genvinde nogle af de mistede funktioner,
hvis dens manglende MECP2 gen blev
åbnet, så det kunne fungere normalt. Dette
giver håb for, at både yngre og ældre RTT
piger vil kunne få en positiv effekt af en
fremtidig genterapibehandling. Men før
genterapi kan blive aktuelt, er det essentielt
at vide:
• Hvad er MeCP2 proteinets præcise
arbejdsfunktion?
• Hvor i hjerne er dens arbejdsplads?
Situationen kompliceres af, at for meget
normalt fungerende MeCP2 protein på
arbejde også har vist sig skadeligt for hjernen.
Men dette dilemma bliver kun mødt
som en ekstra udfordring i forskerverdenen,
da RTT-musene med tiden nok skal
afsløre de tilhørende svar.
Og Kongressen i Paris var netop et bevis
på, at jagten efter disse svar er sat ind. Over
halvdelen af programmet var dedikeret til
formidling af nye resultater og viden fra forskergrupper,
der arbejde med molekylærgenetik
og neurobiologi. Personligt fandt
jeg det svært at vælge mellem de mange
interessante sessioner, og dem jeg deltog
i var spændende og udbytterige, ikke
mindst pga. diskussionerne der opstod.
Landsforeningen Rett Syndrom
Det var spændende at se film-klip af RTTmus,
der havde fået indopereret elektroder
i hjernen og efterfølgerne fik målt hjerneaktivitet
i forskellige stress-situationer.
Resultaterne er stadigvæk spredte (der
bliver produceret en masse byggeklodser,
men slottet bliver ikke bygget endnu), men
forskning foregår gerne i store ryk. Jeg har
valgt at berettet fra 3 sessioner, jeg fandt
lærerige og inspirerende.
Den første session jeg vil referer fra, er
resultater der giver forskere stof til eftertanke
I Uta Franckes laboratorium i USA
undersøgtes morfologien (strukturen) af
forskellige områder i hjernen fra to forskellige
typer RTT mus. Den ene type RTT-mus
manglede helt MECP2 genet, hvorimod
den anden type RTT-mus havde en ”klassisk”
RTT mutation + et raskt MECP2 gen
(kombinationen man ser hos RTT piger).
De fandt, at begge typer RTT-mus havde
9-13% reduceret hjernevægt, og at volumen
af cortex (hjernebarken), hippocampus
(et område i tindingelappen) og cerebellum
(lillehjernen) også var reduceret. Men der
blev også observeret hjerneændringer, der
var forskellige hos de 2 typer RTT-mus. –
Det tyder på, at forskellige typer defekte
MeCP2 proteiner (forskellige MECP2 mutationer)
ikke nødvendigvis udøver sammen
skade i mikro-arkitekturen i musenes hjerner.
Det er derfor utroligt vigtigt at gentage
disse forsøg i større målestok, således forskerne
får valgt netop den RTT-musemodel,
der passer til deres specifikke forsøg.
Fælles overskriften på de 2 sessioner
kan man med rette kalde ”Imens vi venter
på Genterapi”
Frank Laccones´ gruppe forfølger ideen
om, at raskt MeCP2 protein må kunne gives
direkte til RTT pigerne. Metoden går under
navnet protein-substitution. Man ved, at
en af MeCP2-proteinets funktioner er at
binde sig til en kemisk forbindelse (metylgrupper),
der sidder på DNA´et og herved
slukke for genaktivitet. Laccones´ gruppen
har designet et rekombinant MeCP2
protein (MeCP2 protein kædet sammen
med et transportprotein) og injiceret det
i RTT mus. Fusionsproteinet kunne passere
blod-hjerne-barrieren og herefter placere
sig i hjernecellens cellekerne. Efter
behandlingen blev RTT musenes levetid
fordoblet, nervecellerne i hippocampus
skrumpede ikke i samme tempo som før,
og musenes motorik og indlæringsevne
blev forbedret. Forsøget viser, at aktivt
MeCP2-fusionsprotein kan blive indsprøjtet
i blodbanen og efterfølgende genoprette
nogle neurale skader, hvilket er fantastisk
– udfordringen er, hvor meget protein der
skal injiceres, da også for meget MeCP2protein
vil give skader.
De mest lovende resultater kom fra Sur
og Jaenisch laboratorier:
I RTT-mus og RTT-piger er synapse-modning
(synapser er forbindelser mellem hjernenervecellerne)
hæmmet. Som I måske
ved, menes MeCP2 at have stor betydning
for synapse-modning. Et andet protein, der
vides at spille en central rolle i synapsemodning,
hedder insulin-like growthfactor
1(IGF-1). RTT-pigerne har et nedreguleret
niveau af IGF-1. Forskergruppen prøver
at se bort fra MeCP2 og blot kompensere
for det nedregulerede IGF-1. Resultaterne
er meget positive. RTT-musene får herved
forlænget levetiden, normaliseret hjerterytmen
og forbedret motorikken. Resultaterne
er så overbevisende, at kliniske forsøg med
systematisk behandling af RTT piger med
IGF-1 protein er ved at begynde i Boston.
Se nærmere på http://www.childrenshospital.org/vector/vector_fall08/making_
connections_p.html.
Det er værd at bemærke, at behandlingen
er en etableret behandling, der
allerede gives til andre patientgrupper.
33