Udvidet nummer med en stor rapportage fra den 6 ...

Nonsense mutation indebærer, at et
f.eks. et enkelt nukleotid ændres på en
måde, så den pågældende gruppe af 3
nukleotider i stedet for at kode for en aminosyre
er blevet ændret til koden for at
proteinkæden ikke skal blive længere (stopkode).
Sådan en kode optræder normalt
kun til sidst i genet. Forekommer den pga.
en sådan mutation inde midt i genet, bliver
proteinkæden alt for kort og funktionen
går tabt. Man skriver X, hvor proteinkæden
slutter. F.eks. R294X, hvor en stopkode
er opstået i koden for aminosyre nr. 294,
så kæden stopper. Normalt indeholder
MeCP2-proteinet 485 aminosyrer.
Over 200 forskellige mutationer er kendt
ved Rett syndrom, hvoraf nogle er betydeligt
hyppigere end andre, såsom R294X
(nonsense) og T158M (missense). R133C
synes at medføre lidt mildere symptomer
som helhed, og visse mutationer giver en
noget dårligere overlevelse (kan kun ses ved
at sammenholde større grupper af patienter
med identiske mutationer). Tæt på 80% af
pigerne er dog i live som 30-åriga kvinder.
Mange rapporter om forsøg på at koble
forskellige mutationer til bestemte typer
symptomer blev refereret, men ingen overbevisende
sammenhæng kunne påvises.
Muligvis er det en blindgyde at botanisere
bland mutationerne, ikke mindst med tanke
på, at klassisk Rett syndrom kan ses uden
nogen mutation overhovedet.
CDKL5 er et gen som kan være muteret
hos børn, som får svære kramper kort efter
fødslen eller efter nogle få måneder og
senere udvikler Rett syndrom. Det kaldes
tidligt debuterende Rett syndrom. Ofte rapporteredes
første EEG at være normalt ved
denne tidligt debuterende Rett syndrom.
Det ser ud til, at drenge er næsten lige så
hyppige som piger, når det gælder CDKL5mutationer.
Symptom-billedet er svært og
Rett-lignende, og kramperne hos disse
børn er ofte umulige at kontrollere med
epilepsimedicin. De har ingen mutation i
MECP2-genet.
epilepsi
Af patienter med Rett syndrom får cirka 75
– 80% epilepsi. Den almindeligste debut er
ved 2 – 5 års alderen. Anfaldenes form vari-
Landsforeningen Rett Syndrom
erer meget fra klassisk grand mal til korte
hovednik, fraværsanfald eller myoklonier
(muskeltrækninger). Dem, som har en sen
debut, får ofte en lidt lettere anfaldssygdom.
Forandringerne på EEG er uspecifikke
og hyppigere under søvn. Video-EEG anbefales,
da mange anfald er svære at skelne
fra anfald udløst fra hjernestammen, som
ikke giver EEG-forandringer.
Den mest anvendte epilepsimedicin er
valproat (Deprakine, Delepsine, Orfiril), karbamazepin
(Tegretol, Trimonil), etosuximid
(Zarondan) och levetiracetam (Keppra).
Kun få foredragsholdere angav lamotrigin
(Lamictal), som er almindelig i Sverige (og i
DK) i kombination med valproat. En eneste
nævnte topiramat (Topimax). En tysk forsker
hævdede, at valproat ikke bør være førstevalgspræparat,
men i stedet karbamazepin.
Han havde ikke undersøgt lamotrigins
effekt. Omkring en fjerdedel af patienterne
har ingen hjælp af anti-epileptika.
Kramper forekommer både hos patienter
med og uden mutation i MECP2-genet.
Man kunne ikke spore nogen kobling til
bestemte mutationer. Muligvis har dog
BDNF (brain development neurotropic factor)
en vis betydning for epilepsien, men
den kan påvises i forskellige former, hvilket
gør den svær at vurdere.
vejrtrækning og
det autonome nervesystem
I en workshop deltog Peter Julu, hvor han
præsenterede sin målinger af hjernestammeaktivitet
på blandt andet Rett Centret
i Sverige. Han har koblet tre typer af vejrtrækningsforstyrrelser
til det kliniske billede
og mener, at hovedårsagen er en umoden
hjernestamme. Den anser han for at fungere
næsten på samme niveau som hos nyfødte,
hvad angår de parasympatiske signaler, som
ofte er svage. De udløses af impulser fra
hjerte, blodkar, svælg med mere og overledningen
i hjernestammen ved synapserne
(en forbindelse mellem 2 hjernenerveceller)
synes ikke at fungere normalt. Derimod
fungerer det sympatiske system, hvilket er
selvkørende som kroppens motor.
David Katz, USA, sagde, at billedet
er meget mere kompliceret end bare en
umoden hjernestamme. Der er mangel på
BDNF og forstyrret ligevægt, hvad angår
det autonome nervesystems centrale signalsubstanser,
som dannes i binyrerne.
Desuden findes data fra museforskningen
som taler for, at hjernestammens manglende
funktion endog påvirker hjernens
pandelapper, samt at visse nervebaner er
overstimulerede. Han anså det for muligt,
at disse fund måske efterhånden kan lede
frem til behandlingsmuligheder.
databaser
Professor Kaufmann kom igen og talte om
det netværk af forskere, kaldet Rett Search,
som dannedes på Rett Centret i Sverige i
år 2003. Hensigten var at sammenholde
forskning om Rett syndrom og forsøge at
nå frem til nye behandlingsmetoder. Man
har desuden haft to møder i USA, face to
face, for at planlægge multicenter-studier.
Endvidere findes en australsk database
om Rett syndrom kaldet InterRett, som har
kliniske og genetiske data på over 1600
patienter med Rett syndrom fra over 30
lande. Denne muliggør statistiske bearbejdninger,
men svagheden er naturligvis
ensidigheden i det indsamlede materiale
og spørgsmålet om, det kan ses som et tilfældigt
udvalg. Man kan studere forskellige
dele af det kliniske billede som levealder¸
vækst, kramper, skoliose, søvn- og vejrtrækningsforstyrrelser,
afkalkning af skelettet,
symptomer fra mave-tarmkanalen
med mere.
EuroRett er en anden EU-støttet database
som administreres fra Marseille, hvor 17
laboratorier deltager fra otte EU-lande, men
ikke Sverige (eller DK). Der fødes i EU hvert
år cirka 250 piger, som siden får diagnosen
Rett syndrom, 5 per uge. Denne database
er frem for alt henvendt mod genetikere, og
man angiver 90% som værdien af forekomst
af mutationer i MECP2-genet ved Rett syndrom.
Dem med tidlig debut af kramper (før
6 måneder) kan have en mutation i andre
gener og specielt i CDKL5.
Yderligere en database eller biobank
findes i Siena, Italien, hvor man har analyseret
over 200 patienter med Rett syndrom
genetisk. Værdien ligger i, at den samme
kliniker har bedømt patienterne, hvilket
skaber et godt grundlag for at undersøge
Fortsættes side 31
29