Epidemiologi noter – modul 10
Epidemiologi noter – modul 10
Epidemiologi noter – modul 10
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Definitioner! 3<br />
Rothmans årsagsmodel:! 7<br />
<strong>Epidemiologi</strong>ske og juridiske årsagsbegreb! 8<br />
Hypoteser og evidens! 9<br />
Hills retningslinier (s. 53 <strong>–</strong> Svend Juul)! 9<br />
Bayesiansk tankegang! <strong>10</strong><br />
Induktiv og deduktiv metode! 11<br />
Design <strong>–</strong> generelt! 11<br />
Eksperimentelle og observerede undersøgelser! 12<br />
Dimensionering af undersøgelser! 13<br />
Follow-up-undersøgelser / Kohorte-undersøgelse! 13<br />
Case-kontrol-undersøgelser! 15<br />
Problemer ved case-kontrol-studier! 16<br />
Odds ratio (OR)! 18<br />
Odds ratio som estimat af incidensrate-ratio! 19<br />
Relativ risiko (RR), incidensrate-ratio (IR) og odds ratio (OR)! 19<br />
Tværsnitsundersøgelser! 20<br />
Statistiske grundprincipper! 20<br />
Estimater! 20<br />
Statistisk usikkerhed, standard error og sikkerhedsintervaller! 21<br />
Kontinuerte helbredsmål! 21<br />
Prævalens! 21<br />
Incidens! 22<br />
Kumuleret incidensproportion (KIP(t))! 22<br />
Incidensrate (IR <strong>–</strong> s. 29, Juul)! 23<br />
Beskrivelse og estimation af rater (s. 30, Juul)! 23<br />
Sammenhængen mellem incidens, prævalens og sygdomsvarighed (s. 31, Juul)! 24<br />
Dødelighed! 24<br />
Overlevelse! 25<br />
Overlevelsesberegning vha. Kaplan-Meiers metode! 26<br />
Overlevelsesberegning ved ratebaseret estimat! 26<br />
Prognose! 26<br />
Associationsmål! 27<br />
Statistisk vurdering af associations-estimater! 27<br />
Sammenligning af Middelværdier! 27<br />
Regression og korrelation (s. 59)! 27<br />
Usikkerhed og bias! 27<br />
Biologisk variation! 28<br />
Målevariation! 29<br />
1/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Måle-bias! 29<br />
Misklassifikation! 30<br />
Måleusikkerhed og målebias i beskrivende undersøgelser! 30<br />
Måleusikkerhed i sammenlignede undersøgelser! 30<br />
Målinger med bias i sammenlignede undersøgelser! 30<br />
Differentieret målebias i sammenlignede undersøgelser! 31<br />
Misklassifikation i beskrivende undersøgelser! 31<br />
Ikke-differentieret misklassifikation i sammenlignede undersøgelser! 32<br />
Konsekvenser af differentieret misklassifikation! 32<br />
Virkelighed og data! 32<br />
Operationalisering <strong>–</strong> Begrebsmæssig validitet (s. <strong>10</strong>8)! 33<br />
Forebyggelse af confounding via design! 33<br />
Restriktion (s. 134, Juul)! 33<br />
Matchning! 34<br />
Randomisering! 34<br />
Kontrol af confounding vha. stratificeret analyse (s. 136)! 34<br />
Test for effektmodifikation! 34<br />
Stratificeret analyse af ratio-mål! 35<br />
Residual confounding! 35<br />
Kontrol af confounding ved standardisering! 35<br />
Direkte standardisering! 35<br />
Indirekte standardisering (s. 141, Juul)! 36<br />
Regressionsanalyse (s. 142, Juul)! 36<br />
Lineær regression! 37<br />
Logistisk regression! 37<br />
Cox regression (proportional hazards regression); Poisson regression! 38<br />
Generelle problemer ved regressionsanalyser! 38<br />
Diagnostik! 38<br />
At stille en diagnose! 38<br />
En tests diskriminationsevne! 39<br />
Dikotome (binære) testresultater! 39<br />
Kontinuerte testresultater! 39<br />
2/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
<strong>Epidemiologi</strong><br />
Modul <strong>10</strong><br />
Definitioner<br />
Årsag (midlertidig def.): en faktor, der påvirker risikoen for sygdom<br />
Kontrafaktisk (counterfactual) tankegang:<br />
At gøre sig en forestilling om, hvordan det ville være gået<br />
personen uden påvirkningen<br />
Årsag/ætiologi til sygdommens statistik:<br />
undersøgelse af sammenhængen mellem eksponering for<br />
muligt sygdomsfremkaldende faktorer og sygdommens hyppighed<br />
Eksponering (udsættelse): alle faktorer, der kan spille en rolle for sygdomsrisikoen<br />
Nødvendig årsag:<br />
en eksponering, der skal findes før et givet udfald kan ske<br />
eller siges at være tilstede<br />
Deterministisk udgangspunkt:<br />
alle begivenheder har årsager <strong>–</strong> de sker ikke tilfældigt<br />
hvis de tilstrækkelige betingelser er tilstede, vil begivenheden<br />
Hypotese:<br />
Et udsagn om et kausalt forhold<br />
<strong>–</strong> f.eks. rygning øger risikoen for lungekræft 15-30 år senere<br />
Beskriver i et konkret projekt undersøgelsens fokus<br />
<strong>–</strong> et spørgsmål, som søges besvaret eller belyst<br />
En undersøgelses hypotese skal realistisk kunne belyses af undersøgelsens data.<br />
Nul-hypotese:<br />
En hypotese om, at den hypotese, der skal testes ikke har nogen effekt<br />
<strong>–</strong> f.eks. at en relativ risiko er 1<br />
Confounding:<br />
Forveksling af årsager.<br />
Kan medføre falsk/ overestimeret/underestimeret association mellem<br />
eksponering og sygdom på grund af effekten af en tredje faktor.<br />
Definition af en confounder:<br />
• Ikke et led i årsagskæden fra eksponering til udfald.<br />
• Selvstændig årsag til udfaldet.<br />
• Associeret med den interessante eksponering.<br />
3/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Type 2 fejl: Det at overse en faktisk effekt.<br />
Censurering: At der kun er information om en person en del af follow-up-tiden.<br />
Kausalitet:<br />
Betegner at en kvantitativt påvist sammenhæng har et kvalitativt indhold<br />
Forudsætter at:<br />
1. årsagen kommer før virkning<br />
2. den ikke er resultat af:<br />
! Confounding<br />
! Bias<br />
! Tilfældighed<br />
Studiebase (syn.: kildepopulation):<br />
Ofte mere generel betydning, om grundlaget i personer og risikotid (persontid) for<br />
den eksponeringserfaring, der ligger til grund for undersøgelsen.<br />
Svarer til den risikotid, hvert enkelt medlem af kildepopulationen bidrager med<br />
<strong>–</strong> risikotiden reduceres hvis et medlem af kildepopulationen fraflytter eller dør;<br />
svarer til censurering.<br />
Kildepopulation: Den population, de syge er rekrutteret fra.<br />
Studiepopulation (ved incidensberegninger <strong>–</strong> syn.: kildepopulation)<br />
De konkrete personer, der indgår i undersøgelsen<br />
<strong>–</strong> ofte en stikprøve af en større målpopulation.<br />
Relativt-risiko-estimat: udtrykker sammenhæng mellem eksponering og sygdom.<br />
Bias:<br />
Systematiske fejl <strong>–</strong> f.eks. skævt bortfald eller systematiske fejl i indsamlede<br />
informationer. Normal kan der ikke korrigeres for disse former for bias vha.<br />
statisktiske metoder.<br />
Spredning (SD, standard deviation): Et mål for variation i målte data.<br />
Normalfordelingskurve:<br />
Kan opfattes som en idealiseret beskrivelse af fordelingen af observationer<br />
Median:<br />
Den midterste værdi <strong>–</strong> dvs. den, hvor der er lige mange lavere og højrere<br />
observationer.<br />
Percentiler:<br />
Kan give en konkret beskrivelse af en fordeling uden at forudsætte noget om<br />
fordelingens form.<br />
Sikkerhedsinterval (CI, confidence interval):<br />
Et udtryk for den usikkerhed, som middelværdien er bestemt med <strong>–</strong> dvs. et bredt<br />
sikkerhedsinterval svarer til en stor grad af usikkerhed.<br />
Prævalens: Bestanden af syge på et givent tidspunkt.<br />
4/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Prævalens tilfælde: En person, der er syg.<br />
Prævalensproportionen (PP):<br />
Den proportion eller andel af studiepopulationen, der på et bestemt tidspunkt, har<br />
den pågældende sygdom.<br />
Incidens:<br />
Antal begivenheder over tid<br />
<strong>–</strong> f.eks. antallet af nyopståede sygdomstilfælde eller antallet af dødsfald.<br />
Incidenstilfælde: En person, der bliver syg.<br />
Incidensrate (IR):<br />
Antal nye sygdomstilfælde pr. tids-enhed<br />
<strong>–</strong> dvs. den "hastighed" hvormed nye sygdomstilfælde opstår i forhold til den<br />
tilsvarende risikotid.<br />
Kohorte:<br />
En konkret persongruppe, der følges fra et starttidspunkt og frem i tiden.<br />
Starttidspunktet kan være fødslen, antættelse i en bestemt virksomhed eller<br />
tidspunkt for en bestemt diagnose.<br />
Åben population:<br />
De personer, der til enhver tid opfylder et eller flere kriterier f.eks. bopæl i DK eller<br />
medlemskab i en fagforening.<br />
Kumuleret incidensproportion (KIP):<br />
Risikoen for at blive syg inden for en periode.<br />
Incidensrate (IR):<br />
"Hastigheden" hvormed nye sygdomstilfælde opstår.<br />
Risiko (syn. chance og sandsynlighed):<br />
Sandsynligheden for, at en begivenhed indtræffer inden for et bestemt tidsrum.<br />
Rate:<br />
"Hastigheden" hvormed begivenheder (sygdomstilfælde, dødsfald, mv.) indtræffer<br />
<strong>–</strong> dvs. enheden er 1/tid = tid^(-1).<br />
Laveste værdi: 0<br />
Største værdi: N/A (findes ikke)<br />
Mortalitetsrate (MR):<br />
Dødshyppigheden i en population <strong>–</strong> udtrykkes ved en incidensrate<br />
Summariske mortalitetsrate:<br />
Dødeligheden af alle dødsårsager under ét i en samlet befolkning uden opdeling i<br />
henhold til køn og alder.<br />
5/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Gruppespecifik:<br />
Specificitet for f.eks. køn- eller aldersgruppe eller for en befolkningsgruppe, der er<br />
afgrænset på en anden måde.<br />
Sygdomsspecifik:<br />
Kun dødsfald med en bestem sygdom som "årsag" medregnes <strong>–</strong> her er<br />
årsagsbegrebet naivt men praktisk, da man har valgt at beskrive hvert dødsfald<br />
som en følge af én og kun én sygdom (der er fastlagt konventioner for hvordan<br />
dette gøres afs. 6.5 Juul)<br />
Kumuleret mortalitetsproportion (KMP):<br />
Svarer fuldstændigt til KIP, dvs. risikoen for at dø inden for en periode.<br />
Kronisk sygdom:<br />
En sygdom, som man ikke bliver helbredt for, men som man må leve med.<br />
Akut sygdom:<br />
En pludselig indsættende sygdom af kort varighed; den kan afsluttes med død,<br />
fuldstændig helbredelse eller kan medføre kronisk helbredsfølger.<br />
Letalitet (syn. case fatality):<br />
Den andel af syge, der dør af sygdommen inden for et nærmere afgrænset<br />
tidsrum.<br />
Bias: En systematisk under- eller overvurdering af en hyppighed eller associaiton.<br />
Type 1 fejl: Et falsk positivt resultat.<br />
Type 2 fejl: Et falsk negativt resultat, at en faktisk kontrast overses.<br />
6/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Rothmans årsagsmodel:<br />
Deterministisk udgangspunkt<br />
Erkender:<br />
at naturens kompleksitet afskærer observatøren fra:<br />
1. fuldt ud at forstå årsagerne til det enkelte sygdomstilfælde<br />
2. at kunne forudsige årsagerne til sygdom med sikkerhed<br />
Begrænsninger:<br />
Kan ikke umiddelbart indeholde dosis-respons-sammenhænge<br />
Ved helbredsproblemer, der kan antage forskellige grader<br />
! <strong>–</strong> f.eks. nedslidningsfænomen<br />
Forsøger at beskrive betingelserne for 1 enkelt begivenhed<br />
Fordele:<br />
! giver mulighed for at inddrage effektmodifikation og ætiologiske fraktioner<br />
Anskueliggør teorien vha. lagkager:<br />
Lagkagerne er sammensat af udsnit<br />
(hvert udsnit svarer til en<br />
årsagskomponent) <strong>–</strong><br />
årsagskomponenterne udgør<br />
tilsammen et tænkeligt årsagssæt.<br />
I)! One Causal Mechanism:<br />
! ! Når alle faktorerne er tilstede samtidigt vil personen med sikkerhed blive syg<br />
! ! <strong>–</strong> dvs. faktorerne udgør altså tilsammen en tilstrækkelig årsag til sygdommen<br />
II)! Single Component Cause:<br />
! ! Når årsagskomponenten G er tilstede vil sygdommen opstå<br />
! ! <strong>–</strong> dvs. G er en nødvendig årsag (kan tænkes på som f.eks. en arvelig faktor)<br />
III)! Rask<br />
7/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Fra forelæsningen:<br />
Absolutte sygdomsrisiko:<br />
Afhænger af hvor ofte (hyppigheden) de forskellige faktorer forekommer<br />
<strong>–</strong> f.eks. faktor A's absolutte sygdomsrisiko også afhænger af hyppigheden af<br />
B, C og G.<br />
Relativ risiko:<br />
Høj:<br />
Hvis incidensen er høj blandt dem, der er eksponerede for én bestemt faktor,<br />
samtidigt med at incidensen er lav hos de ueksponerede.<br />
Lav:<br />
Lav risiko blandt ueksponerede fremkommer, hvis der er alternative veje<br />
til sygdommen, dvs. sæt af tilstrækkelige årsager, der ikke indeholder den<br />
bestemte faktor.<br />
Behøver ikke at betyde, eksponeringen er ufarlig <strong>–</strong><br />
f.eks. andre farlige eksponeringer er på spil.<br />
Risiko-differensen kan her være mere meningsfuldt at bruge<br />
<strong>Epidemiologi</strong>ske og juridiske årsagsbegreb<br />
Juridiske problemstillinger:<br />
handler ofte om 1 enkelt konkret begivenhed<br />
<strong>–</strong> f.eks. blev Jensen syg pga. sit arbejde?<br />
<strong>Epidemiologi</strong>sk metode:<br />
Måske kan der påvises en statistisk sammenhæng mellem arbejdseksponering<br />
og sygdomshyppighed. Dermed kan der tolkes på sammenhængen og dette<br />
kan bruges som evidens for en årsagssammenhæng.<br />
Kan ikke afgøre om den konkrete person blev syg pga. netop denne eksponering<br />
<strong>–</strong> der skal anlægges en sandsynligheds-vurdering.<br />
Sandsynligheds-vurderingen skal bl.a. baseres på epidemiologisk evidens.<br />
8/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Hypoteser og evidens<br />
Hypotesen skal indeholde:<br />
Overvejelser om den tidsmæssige relation mellem eksponering og<br />
sygdomsudbrud.<br />
Data der indeholder informationer mht. relationerne (eksponering og sygdom)<br />
<strong>Epidemiologi</strong>ske undersøger kan ikke give definitivt bevis for en hypotese:<br />
Der vil altid kunne rejses overvejelser om informations-kvaliteten.<br />
I observerede undersøgelser, vil man aldrig kunne undgå fortolkningsproblemer<br />
pga. mulighed for confounding.<br />
Man kan med logiske argumenter hævde, at hypoteser ikke kan bevises definitivt.<br />
Nogle hypoteser kan modbevises eller falsifiseres<br />
<strong>–</strong> f.eks. i debatten om rygning og lungekræft:" Min farfar er 90 og har røget som en<br />
skorsten siden han var 15 <strong>–</strong> han har det fint".<br />
Gyldigt falsifikations-argument mht. at rygning er en tilstrækkelig årsag til<br />
lungekræft, men ikke overfor hypotesen " rygning øger risikoen for<br />
lungekræft".<br />
Statisktisk hypotese: Hypotesen testes mod en nul-hypotese<br />
Hills retningslinier (s. 53 <strong>–</strong> Svend Juul)<br />
Temaer der bør indgå i en vurdering:<br />
Tidsmæssig rækkefølge<br />
Associationens styrke<br />
Dosis-respons<br />
Specificitet<br />
Konsistens<br />
Plausibilitet (teoretisk, faktisk)<br />
9/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Bayesiansk tankegang<br />
En sandsynligheds-vurdering (a priori-sandsynlighed) kan modificeres af en ny erfaring til<br />
en a posteriori-sandsynlighed.<br />
Test-resultater:<br />
Kan modificere vurderingen af sandsynligheden for, at en pt. har en bestemt<br />
sygdom <strong>–</strong> forudsætter, at der findes en a priori-sandsynlighedsvurdering at<br />
modificere.<br />
Giver sjældent fuldstændig bekræftelse (verifikation) eller afkræftelse (falsifikation)<br />
af en diagnose <strong>–</strong> den professionelle skal basere behandlingsbeslutninger på<br />
sandsynlighedsvurderinger.<br />
Hypotese-vurdering:<br />
Kan anskues på samme måde som test-resultaterne:<br />
Hvis en hypotese er meget lidt plausibel, vil en undersøgelse,<br />
der taler for hypotesen ikke automatisk medføre accept af hypotesen.<br />
Hvis en hypotese er plausibel og der findes anden evidens for den,<br />
accepteres den lettere.<br />
En vurdering skal indeholde hypotesens:<br />
Plausibilitet<br />
Samlede empiriske evidens for og imod<br />
<strong>10</strong>/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Induktiv og deduktiv metode<br />
Induktiv erkendelsesmetode:<br />
Erfaringer inducerer en forståelse og fortolkning af verdens beskaffenhed<br />
<strong>–</strong> i fortolkningen indgår virkninger, der forklarer sammenhænge mellem årsager og<br />
konsekvenser.<br />
Ud fra erfaringer og ved at genkende mønstre og forløb, dannes forklaringer,<br />
generaliseringer og forudsigelser.<br />
Deduktiv erkendelsesmetode (deduktion):<br />
Der opstilles en hypotese om en årsagssammenhæng (en virkning).<br />
Herefter er det muligt at forudsige (udlede/deducere), hvilke observationer man<br />
skulle gøre sig, hvis hypotesen er sand <strong>–</strong> f.eks. vha. et eksperiment.<br />
Er observationerne ved en velgennemført undersøgelse i modstrid med, hvad der<br />
var forudsagt, skal hypotesen forkastes (falsifikation).<br />
Selvom observationerne svarer til hypotesen, er det ikke ensbetydende med at<br />
hypotesen er bevist/bekræftet (verifikation) <strong>–</strong> der kan være mange andre<br />
forklaringer på at det viste er gældende.<br />
Den videnskabelige proces:<br />
Hypoteser udvikles typisk vha. induktion<br />
Induktiv metode anvendes, når man generaliserer ud fra en eller flere<br />
undersøgelsers resultater <strong>–</strong> der er ingen formelle regler, men et spørgsmål om<br />
faglig indsigt og sund fornuft (generalisering er ikke ufejlbarlig).<br />
Design <strong>–</strong> generelt<br />
Beskrivende undersøgelse:<br />
Kortlægger prævalensen af forskellige helbredsproblemer m.m. i befolkningen.<br />
Analytisk undersøgelse:<br />
Vurderer en hypotese om årsagssammenhænge eller behandlingseffekt<br />
<strong>–</strong> sker typisk ved at undersøge sammenhænge mellem eksponering og<br />
konsekvens.<br />
F.eks. sammenligne dødeligheden i en eksponeret og ueksponeret gruppe.<br />
Formål:<br />
Eksempelvis at skaffe viden, der kan danne grundlag for forebyggende<br />
indsatser eller rationel behandlingsvalg.<br />
11/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Eksperimentelle og observerede undersøgelser<br />
Eksperimentelle undersøgelser (forsøg):<br />
Belyser en hypotese om en effekt, ved aktivt at påføre nogle personer en<br />
eksponering og udlade eksponeringen hos andre<br />
Bruges ofte i sundhedsforskning til vurdering af behandlingseffekter.<br />
Et veltilrettelagt forsøg kan opnå:<br />
Grupperne er i udgangspunktet ens eller tilnærmelsesvist ens<br />
<strong>–</strong> dvs. en målt forskel i resultatet næsten ikke kan skyldes andre faktorer end<br />
den påførte eksponering eller behandling<br />
Man kan ofte dosere eksponeringen præcist<br />
Man kan ofte indsamle data (oplysninger om udfald) på en standardiseret<br />
måde.<br />
Undersøgelse af konsekvenser af en potentielt skadelig påvirkning kan af etiske grunde<br />
ikke udføres vha. forsøg, hvor man aktivt udsætter mennesker for en måske<br />
sygdomsfremkaldende eksponering.<br />
Under vissse betingelser kan man foretage eksperimenter med skadevoldende faktorer på<br />
dyr <strong>–</strong> men:<br />
Her er der også etiske problemer<br />
Det er ikke sikkert, at forsøgsdyrrene reagerer på samme måde på eksponeringen<br />
som mennesker.<br />
Observerede undersøgelser:<br />
Bruges til at studere potentielt skadelige påvirkninger, fordi mennesker udsættes<br />
for eller udsætter sig selv for en række påvirkninger <strong>–</strong> kan udnyttes til at give<br />
erfaringer, bl.a. om årsager til sygdomme.<br />
Kan være en kompliceret og sårbar proces, specielt når det drejer sig om<br />
konsekvenser, der viser sig lang tid efter eksponeringen og måske kun hos et<br />
mindretal af de eksponerede.<br />
Undersøgelsens analyseenhed:<br />
Nogle gange analyseres data forkert, hvilket kan medføre overvurdering af<br />
undersøgelsens statistiske sikkerhed.<br />
Undersøgelsens tidshorisont:<br />
Hypoteser om en årsagssammenhæng eller behandlingseffekt skal indeholde et<br />
tidsaspekt.<br />
Vigtig for den kritiske læser<br />
<strong>–</strong> dvs. tidshorisonten skal være formuleret og begrundet:<br />
Er tidshorisonten realistisk?<br />
Svarer de indsamlede data om eksponeringen og udfaldet til hypotesens<br />
tidshorisont?<br />
12/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Dimensionering af undersøgelser<br />
En undersøgelses størrelse (f.eks. antallet af personer eller begivenheder) påvirker<br />
usikkerheden på estimater og risikoen for type 2 fejl.<br />
Dimensionering er en afvejning af:<br />
Ønsket om god præcision<br />
Hensynet til omkostningerne<br />
<strong>–</strong> ved sjældne sygdomme kan et lille antal tilfælde i sig selv sætte<br />
begrænsningerne.<br />
Follow-up-undersøgelser / Kohorte-undersøgelse<br />
Prospektiv<br />
Styrker:<br />
God til sjældne eksponeringer<br />
Undersøger flere sygdomme på én gang<br />
Mindre risiko for fejl<br />
Svagheder:<br />
Sjældne sygdomme<br />
Kostbar og tidskrævende<br />
Lang studietid<br />
Hypoteser kan "farve" sygdomsregistreringen<br />
Loss of followup<br />
Studerer:<br />
Helbredsudviklingen i en eller flere populationer/grupper over tid<br />
<strong>–</strong> helbredsudviklingen kan være:<br />
Incidens af en sygdom<br />
Dødelighed<br />
Udvikling i lungefunktion<br />
Kan estimere prognosen efter en diagnose eller behandling<br />
<strong>–</strong> prognosen kan f.eks. vedrøre:<br />
Overlevelse<br />
Funktionsevne<br />
Livskvalitet<br />
Typisk analytisk undersøgelse:<br />
Sammenligner helbredsudviklingen i 2 eller flere grupper over tid.<br />
Grupperne er karakteriseret mht. eksponeringsstatus (undtagelser se s. 81, Svend<br />
Juul 2006).<br />
13/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Design:<br />
Logisk når man vil undersøge hypoteser mht. eksponerings- og<br />
behandlingseffekter.<br />
Giver mulighed for at studere flere konsekvenser af én eksponering<br />
Kan være uøkonomisk ved undersøgelse af sjældne sygdomme (lav incedens)<br />
<strong>–</strong> kræver:<br />
Lang follow-up-tid<br />
Mange deltagere<br />
for at opnå et stort antal tilfælde for at opnå nogenlunde sikre estimater.<br />
Ved lang tidshorisont, går der lang tid før et undersøgelsesresultat findes.<br />
Fast opfølgningstid:<br />
Ønskes det at belyse en hypotese med kort tidshorisont, er det ofte realistisk:<br />
At kunne følge hele kilde-populationen gennem et fastlagt tidsrum uden at<br />
miste data om nogen <strong>–</strong> undgår censureringer.<br />
Dermed kan man direkte beregne risikoestimater (kumuleret<br />
incidensproportion) og bruge relativ risiko eller risiko differens som<br />
associationsmål, for at udtrykke eksponerings effekt.<br />
Varierende opfølgningstid:<br />
I studier med lang tidshorisont, er det urealistisk at undgå censurereinger<br />
<strong>–</strong> dvs. kumuleret incidensproportion og relativ risiko ikke kan estimeres direkte.<br />
Her kan man beregne:<br />
Incidensrater<br />
Incidensrate-ratio<br />
Incidensrate-differens<br />
Kontinuerte udfald:<br />
Relevante ved undersøgelse af:<br />
BMI<br />
Lungefunktion<br />
Mål for livskvalitet<br />
Undersøges ændringer i helbred gennem follow-up-tiden i stedet for<br />
helbredsstatus elimineres noget af den "støj", der f.eks. kommer fra at mennesker<br />
har forskellig:<br />
Lungefunktion<br />
Tendens til at svare positivt eller negativt på et spørgeskema<br />
14/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Case-kontrol-undersøgelser<br />
Retrospektiv:<br />
Man identificerer cases og tilsvarende kontroller, ser derefter bagud mod<br />
eksponeringen i fortiden<br />
Bruges til undersøgelser med lang tidshorisont<br />
Styrker:<br />
Billige<br />
Hurtige<br />
Undersøger flere eksponeringer<br />
God til at undersøge sjældne sygdomme<br />
Svagheder:<br />
Mere sårbar for fejl<br />
Svært at vælge kontroller<br />
Kompliceret at designe<br />
Én sygdom undersøges<br />
Kræver:<br />
At der findes en fælles eksponering med en stor hyppighed i en kildepopulation<br />
Er eksponeringen meget hyppigere blandt syge end i kildepopulationen, taler det<br />
for en sammenhæng.<br />
Estimat af eksponeringshyppighed i kildepopulationen:<br />
Ikke nødvendigt at opnå information om samtlige medlemmer<br />
<strong>–</strong> dvs. mere økonomisk, da der tages en passende stor repræsentativ stikprøve.<br />
Cases: Syge fra kildepopulationen<br />
Kontroller: Repræsentanterne for kildepopulationen<br />
Kontrolgruppens formål:<br />
At give information om eksponerings-hyppigheden i kildepopulationen.<br />
Vigtigt:<br />
Kontrolgruppen skal ikke ligne case-gruppen, den skal afspejle<br />
eksponeringsforholdene i kildepopulationen.<br />
Studiepopulationen er typisk designet, så der er en stor overvægt af cases<br />
Kan ikke estimere risiko <strong>–</strong> dermed kan relativ risiko heller ikke estimeres<br />
Bruger odds ratio til at estimere den relative risiko<br />
15/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Design (hyppig variation: case-noncase-studium):<br />
Cases: syge<br />
Non-case: ikke-syge (raske)<br />
Det ønskes intuitivt at sammenligne syge med ikke-syge<br />
<strong>–</strong> Odds ratio kan blive lidt eller noget større (afviger fra H(0) OR = 1 <strong>–</strong> dvs. OR =<br />
0,5 > 0,6) end den relative risiko, især hvis sygdommen er hyppig.<br />
Hænger sammen med, hvis eksponeringen øger sygdomsrisikoen, vil en<br />
kontrolgruppe af ikke-syge indeholde relativt færre eksponerede end<br />
kildepopulationen.<br />
Problemer ved case-kontrol-studier<br />
Kontrolgruppe-problemer:<br />
Antagelsen om at kontrollerne repræsenterer samme kildepopulation som cases.<br />
Man skal være sikker på at kontrolgruppens sygdomme ikke er positivt eller<br />
negativt associeret med eksponeringen <strong>–</strong> det vil betyde, at kontrolgruppens<br />
eksponeringshyppighed afviger fra kildepopulationens.<br />
Løsninger af problemet:<br />
Man har ladet cases finde kontroller i deres bekendtskabskreds, derved<br />
opnår man en form for matching <strong>–</strong> måske skabes flere problemer end der<br />
løses.<br />
Informationsproblemer:<br />
Recall-bias <strong>–</strong> ved langtidsstudier:<br />
Studeres en hypotese med lang afstand i tid fra eksponering, til<br />
sygdomsmanifest, vil problemet være at eksponeringsinformation må<br />
baseres på deltagernes erindring (informationskvaliteten).<br />
Ikke specifikt for case-control undersøgelser.<br />
Kan undgås ved:<br />
Nested case-kontrol-studie (s. 91, Juul):<br />
En undersøgelse, der er indlejret i en veldefineret kohorte,<br />
der udgør kildepopulationen.<br />
Bredt spektrum af eksponeringsinformationer og materiale:<br />
Genererer senere eksponeringsinformation, f.eks. blodprøver<br />
kan indsamles ved indgang i kohorten <strong>–</strong> kan senere<br />
anvendes til belysning af nye hypoteser.<br />
Bias ved bevidsthed om sygdommen kan yderligere påvirke deltagernes erindring<br />
eller rapportering.<br />
16/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Terminologiske problemer:<br />
Det har været foreslået at kalde case-kontrol-undersøgelser for trohoc ("cohort"<br />
bagfra), som om en case-kontrol undersøgelse er en bagvendt follow-upundersøgelse.<br />
Nogle er utilfredse med betegnelsen kontrol-gruppe <strong>–</strong> der skal hellere fortælles om<br />
reference og information end om kontrol og gruppe. Derfor kaldes studie-typen<br />
nogle gange for case-referent-undersøgelse (bare et synonym for case-control).<br />
Case-base-undersøgelser:<br />
Kildepopulationen (studiebasen) er veldefineret <strong>–</strong> svarer til en nested<br />
undersøgelse.<br />
Nestede case-kontrol-undersøgelser:<br />
Kan deles i 2 typer:<br />
Case-cohort-undersøgelse:<br />
Alle i kildepopulationen har samme chance for at blive<br />
udtrukket som kontrol.<br />
Density case-kontrol- / case-baser-studie:<br />
Udtrækningschancen er proportional med medlemmernes<br />
risikotid (den tid de vil have risiko for at blive cases i<br />
undersøgelsen, hvis de bliver syge).<br />
17/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Odds ratio (OR)<br />
Et ratio mellem odds for eksponering blandt cases og kontroller<br />
<strong>–</strong> er et gyldigt estimat for den relative risiko.<br />
Odds <strong>–</strong> en anden måde at udtrykke en andel eller en population på:<br />
! P = proportion<br />
! Relationen mellem odds og proportion<br />
Eksponering Cases Kontroller Pseudo-odds OR<br />
Ja<br />
Nej<br />
a1 b1 a1/b1<br />
a2 b2 a2/b2<br />
I alt A B<br />
Formler:<br />
Odds Ratio (OR):<br />
Log-transformeret OR-estimat:<br />
SE for ln OR-estimat:<br />
95% Confidens Interval for ln OR:<br />
95% Confidens Interval for OR:<br />
Z-værdi (signifikans beregning ved vurdering af H(0): OR=1):<br />
P-værdi (signifikans: signifikans beregning ved vurdering af H(0): OR=1):<br />
(a1/a2)/(b1/b2)<br />
=(a1·b2)/(a2·b1)<br />
18/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Odds ratio som estimat af incidensrate-ratio<br />
Studiebase (se også definition):<br />
Når medlemmer af en kildepopulation bliver cases, udgår de i princippet af<br />
kildepopulationen <strong>–</strong> de kan ikke blive cases 2 gange.<br />
Incidense density sampling (density case-control study):<br />
Tager højde for studiebase, ved at lade hvert medlem af kildepopulationen have<br />
en udtrækningschance, der er proportional med medlemmets risikotid.<br />
OR estimerer en incidensrate-ratio.<br />
Relativ risiko (RR), incidensrate-ratio (IR) og odds ratio<br />
(OR)<br />
OR:<br />
Et direkte estimat af den relative risiko eller incidensrate-ratio.<br />
Ved case-noncase-undersøgelser giver OR en større eller mindre overvurdering af<br />
RR.<br />
Beregnes som et associationsmål i follow-up-undersøgelser, selvom grundlaget for<br />
at beregne RR er tilstede <strong>–</strong> fordi der ved multivariante analyser ofte anvendes<br />
logistisk regression, hvor resultatet udtrykkes som et odds ratio.<br />
19/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Tværsnitsundersøgelser<br />
Relevant <strong>–</strong> hvis man vil undersøge:<br />
De umiddelbare symptomer pga. en arbejdsbelastning.<br />
En hypotese med en kort tidshorisont<br />
Hvis det forudsættes, at eksponeringen indenfor tidshorisonten har været stabil <strong>–</strong><br />
eksempler:<br />
Genetiske markører, der kan forudsættes at være stabile livet igennem,<br />
kan uden problemer indsamles som prævalensdata.<br />
Uegnet <strong>–</strong> hvis man vil undersøge:<br />
Langtidseffekter af en arbejdsbelastning.<br />
Aktuelle rygevaner blandt syge og kontroller.<br />
Hvis undersøgelsen handler om en eksponering, der kan ændre sig over<br />
hypotesens tidshorisont.<br />
Beskriver:<br />
Helbredsforholdene i en studiepopulation f.eks. i form af en prævalenspopulation<br />
eller en vægtfordeling<br />
Beskrivende tværsnitsstudier:<br />
Hyppigt foretaget<br />
Ofte væsentlige og nyttige (f.eks. sundheds- og sygeligheds-undersøgelsen<br />
Analytiske tværsnitsundersøgelser:<br />
Her indsamles samtidigt informationer om eksponering og udfald <strong>–</strong> gøres nogle<br />
gange af "bekvemmelighedsgrunde"; i andre situationer er tværsnitsstudiet det<br />
relevante svar på en hypotese.<br />
Statistiske grundprincipper<br />
En undersøgelse stræber efter et estimat af en sand værdi (f.eks. sygdomsrisikoen i en<br />
gruppe eller et udtryk for forskellen i risiko mellem to typer af personer.<br />
Stikprøve-variation medfører, at estimatet af den sande værdi har en vis usikkerhed (kan<br />
kvantificeres).<br />
Estimater<br />
Antager at studiepopulationen er en tilfældig stikprøve af en stor målpopulation.<br />
Nu kan man beregne f.eks. et gennemsnit eller en sygdomshyppighed.<br />
Den beregnede værdi kan opfattes som en konkret beskrivelse af studiepopulationen, og<br />
som et estimat af den "sande" værdi i den målpopulation, som stikprøven repræsenterer.<br />
Notation:<br />
"hatten" ^ <strong>–</strong> betyder ofte et estimat af den sande værdi<br />
"x med streg over" er et estimat af gennemsnittet "μ"<br />
20/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Statistisk usikkerhed, standard error og<br />
sikkerhedsintervaller<br />
Statistisk usikkerhed på et estimat kan udtrykkes ved SE (standard error)<br />
<strong>–</strong> beregnes på forskellige måder (se formelsamling i statistik)<br />
Udfra E (estimatet) og SE kan CI (confidens intervallet = sikkerhedsintervallet) beregnes.<br />
Kontinuerte helbredsmål<br />
Forudsat at data er normalfordelte, giver middelværdi og spredning giver en god<br />
sammenfattende beskrivelse.<br />
Betragtes data normalfordelt, kan man ud fra middelværdi og spredning danne en<br />
normalfordelingskurve.<br />
Er fordelingen af data skæv, vil middelværdi og spredning være misvisende<br />
<strong>–</strong> man kan transformere data f.eks. logaritmisk, for at opnå en symmetrisk normalfordeling.<br />
Prævalens<br />
For at udtrykket giver mening, skal både tidspunktet og studiepopulationen være angivet.<br />
Prævalensproportionen (kaldes ofte prævalensen):<br />
PP = a / n<br />
a: antal syge på et bestemt tidspunkt<br />
n: antalpersoner i studiepopulationen på tidspunktet<br />
Opgøres ofte på én bestemt dato, men kan også bestemmes ud fra en<br />
begivenhed.<br />
Problemer i praksis:<br />
At estimere prævalensen af en sygdom.<br />
<strong>–</strong> Tales der om prævalens drejer det sig om diagnosticerede tilfælde.<br />
At afgøre om personen er helbredt eller stadig har sygdommen<br />
21/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Incidens<br />
Vedrører hyppigheden af nye sygdomstilfælde.<br />
Betegner studiepopulationen som en kildepopulation.<br />
For at udtrykket kan give mening, skal kildepopulationen og det tidsrum, hvor<br />
sygdomstilfældene er opstået, være angivet.<br />
Studeres i 2 former for kildepopulationer:<br />
Kohorter<br />
Åbne populationer<br />
Udtrykkes som:<br />
Kumuleret incidensproportion<br />
Incidensrate<br />
Kumuleret incidensproportion (KIP(t))<br />
Estimerer risiko:<br />
Angiver at det drejer sig om nye sygdomstilfælde, der er opsamlet (kumuleret)<br />
gennem et tidsrum.<br />
Udtrykkes som en proportion eller andel af kildepopulationen.<br />
Her er kildepopulationen en konkret population (en kohorte), hvis medlemmer følges<br />
gennem et bestemt tidsrum.<br />
KIP(t) = a / n<br />
a: antal nye sygdomstilfælde i kohorten i tidsrummet 0-t<br />
n: antal personer i kohorten ved periodens start<br />
Forudsætning for beregning:<br />
der er komplet follow-up <strong>–</strong> dvs. ingen censurering<br />
(personer udgår af kohorten, før de har fået sygdommen, eller før<br />
observationstiden er slut, f.eks. hvis personer udvandrer, så de afskærer<br />
observatøren fra information om eventuel sygdom <strong>–</strong> eller personer, der dør<br />
af noget andet).<br />
En proportion kan udtrykkes som et tal mellem 0 og 1 eller som en procent-sats mellem<br />
0% og <strong>10</strong>0%.<br />
Eksempler:<br />
KIP<br />
PP<br />
22/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Incidensrate (IR <strong>–</strong> s. 29, Juul)<br />
IR = a / t<br />
a: antal nye sygdomstilfælde<br />
t: den tilsvarende risikotid<br />
Den samlede risikotid afhænger af:<br />
Kildepopulationens størrelse<br />
Igennem hvor lang en periode de nye sygdomstilfælde er registreret<br />
Den gennemsnitlige ventetid til sygdom = 1 / IR<br />
Høj incidensrate medfører kort tid til, at sygdommen indtræffer.<br />
Kan være gruppespecifik.<br />
Beskrivelse og estimation af rater (s. 30, Juul)<br />
Mål Notation Beregning<br />
Antal begivenheder<br />
Risikotid<br />
Estimeret rate<br />
Log-transformeret<br />
rate<br />
Standard error for<br />
ln(IR)<br />
95% CI (ln IR)<br />
95% CI (IR)<br />
a<br />
t<br />
IR a / t<br />
ln(IR) ln(IR)<br />
SE(ln IR) Sqr(1 / a)<br />
95% CI(ln IR) ln IR ± 1,96 · SE(ln IR)<br />
95% CI(IR)<br />
exp(ln IR ± 1,96 · SE(ln IR))<br />
23/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Sammenhængen mellem incidens, prævalens og<br />
sygdomsvarighed (s. 31, Juul)<br />
Sammenhæng mellem sygdoms incidens + gennemsnitlige varighed (V: [år]) og<br />
prævalens <strong>–</strong> forudsat:<br />
• IR og V gennem længere tid er konstant<br />
• De prævalente tilfælde indgår i risikotiden ved incidensrate-beregningen<br />
! (ubetydeligt for sygdomme med lav prævalens)<br />
PP = IR · V<br />
V repræsenterer ofte en betydelig individuel variation.<br />
Prævalens- og længde-bias opstår hvis man fortolker en fordeling af prævalente tilfælde,<br />
som om den repræsenterer fordelingen af incidente tilfælde.<br />
Registreres prævalensen af en sygdom ved en tværsnitsundersøgelse, vil de<br />
kortvarige sygdomsforløb blive underrepræsenteret.<br />
Ved screenings-undersøgelse er der større chance for at finde de lange godartede<br />
end de kortvarige forløb <strong>–</strong> dvs. der gives et urealistisk gunstigt indtryk af udbyttet<br />
af screeningsprogrammet.<br />
Dødelighed<br />
Beregnes (antallet af dødsfald i relation til risikotiden):<br />
MR = a / t<br />
a: antal dødsfald<br />
t: den tilsvarende risikotid<br />
Kan være gruppespecifik<br />
KMP (kumuleret mortalitetsproportion):<br />
KMP(t) = a / n<br />
a: antal dødstilfælde i kohorten i tidsrummet 0-t<br />
n: antal personer i kohorten ved periodens start<br />
Almindeligt anvendte mortalitetsmål: Se tabel 2-4 (s. 33, Juul)<br />
24/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Overlevelse<br />
Overlevelses-beregning:<br />
Egnet til beskrivelse af en lang række problemstillinger, der ikke har med død og<br />
overlevelse at gøre, f.eks.:<br />
Afviklingen af en venteliste<br />
Varigheden af brysttnæring for en gruppe nyfødte<br />
Varigheden af en sygemelding efter en bestemt operation<br />
Varigheden af effekten af en smertestillende behandling<br />
Anvendes i demografien<br />
Beskriver en befolknings dødelighedsforhold<br />
I klinisk epidemiologi estimerer overlevelsesberegningen en prognose ved<br />
sygdomme og effekten af behandlinger<br />
I den årsagssøgende epidemiologi beskriver overlevelsesberegningen effekten af<br />
forskellige eksponeringer.<br />
Prognose- og effekt studier:<br />
Hver person indgår i kildepopulationen, når observationen starter <strong>–</strong> tidspunktet for<br />
start kan være den samme dato for alle, eller kan være bestemt af en begivenhed.<br />
Her beskriver overlevelsesberegning, hvor stor en del af kohorten, der endnu er i<br />
live efter x antal år.<br />
For personer, der dør i løbet af studiet, afsluttes observationstiden med<br />
dødsfaldet.<br />
For de personer, der stadig er i live ved studiets afslutning, afsluttes<br />
observationstiden på dette tidspunkt med censurering <strong>–</strong> censureringen indebærer<br />
ufuldstændig information (det vides hvor længe en person var i live fra<br />
observationens start til slut, men ikke hvor længe ud over undersøgelsens løbetid,<br />
personen fortsat vil være i live).<br />
25/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Overlevelsesberegning vha. Kaplan-Meiers metode<br />
Tilstræber en præcis beskrivelse af overlevelsesforløbet i en kohorte.<br />
Princippet:<br />
t: tidspunktet <strong>–</strong> hvor der dør én af de resterende personer<br />
n(t): resterende personer<br />
Dh: dødshyppigheden = 1 / n(t)<br />
(definition s. 34 Juul: på alle andre tidspunkter end t er Dh = 0)<br />
S(t):<br />
Overlevelsesfunktionen er initialt 1 svarende til, at alle er i live ved<br />
observationens start <strong>–</strong> for hvert dødsfald reduceres overlevelsesfunktionen<br />
med Dh.<br />
Er komplementær til KMP(t), dvs. KMP(t) = 1 - S(t) <strong>–</strong> afbildes svarende til fig.<br />
2-4 (s. 28 Juul).<br />
Algoritme:<br />
1. Hvilket tidspunkt døde 1 ny person; t(x)?<br />
! ! ! ! ! ! (x er nummeret på personen<br />
f.eks. ved første dødsfald sættes x = 1, ved andet dødsfald sættes x = 2, osv.)<br />
2. Hvor mange overlevede; n(t(x))?<br />
3. Udregn Dh(t(x)) = 1 / n(t(x))<br />
4. Sæt S(t) = 1 · Dh(t(x = 1)) · ... · Dh(t(x = ∞))<br />
5. Gentag trin 1-4 for de følgende dødsfald<br />
Overlevelsesberegning ved ratebaseret estimat<br />
Antager at MR = konstant gennem en periode af længden t; dvs.:<br />
S(t) = exp(-MR · t)<br />
MR = -ln(S(t) / t<br />
MR = -ln(1-KMP(t)) / t<br />
(for eksempel se s. 36 Juul)<br />
Prognose<br />
Kronisk sygdom:<br />
Her bruges overlevelsesmodeller i incidensbeskrivelsen <strong>–</strong> rammes man af<br />
sygdommen skifter man status én gang for alle fra ikke-syg til syg.<br />
Varig immunitet: Overlevelsesmodeller kan bruges til incidensbeskrivelse.<br />
Letalitet er en proportion, kun personer med den pågældende sygdom er<br />
kildepopulationen:<br />
Forudsat at incidens og mortalitet er konstant gennem en længere periode, kan<br />
letaliteten estimereres som forholdet mellem sygdommens MR og IR.<br />
QALY (quality-adjusted life years): Et sammensat prognose-mål<br />
26/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Associationsmål<br />
Uafhængig og afhængige variable:<br />
Beskrives sammenhængen mellem f.eks. køn og lungefunktion<br />
<strong>–</strong> lungefunktionsmålet vil være afhængigt af kønnet (kønnet er ikke afhængigt af<br />
lungefunktionen <strong>–</strong> derfor må kønnet være den uafhængige variabel).<br />
Sammenligningen kan fremstilles i et koordinatsystem:<br />
x-aksen: uafhængige variabel<br />
y-aksen: afhængige variabel<br />
Statistisk vurdering af associations-estimater<br />
Brug evt. tabel 4-4 (s. 62, Juul)<br />
R: Risikoestimater<br />
RD: Risikodifferens<br />
SE: Standard Error<br />
RD = R(1) - R(0)<br />
SE(RD) = √( SE(R(1))^2 + SE(R(0))^2)<br />
95%CI = RD ± 1,96 · SE(RD)<br />
Sammenligning af Middelværdier<br />
Er der forskel i middelværdierne?<br />
Forudsætter at data er rimeligt normalfordelt (hvis ikke skal der transformeres).<br />
2 estimater sammenlignes <strong>–</strong> udtrykkes ved differensen mellem middelværdierne<br />
Hvert estimat er bestemt med en usikkerhed, begge bidrager til usikkerheden på<br />
differensen.<br />
Differensen udtrykkes ved et sikkerhedsinterval.<br />
Brug tabel 4-1 (s. 58, Juul)<br />
Regression og korrelation (s. 59)<br />
Regressionslinje:<br />
Den rette linje, der bedst beskriver sammenhængen mellem den uafhængige og<br />
den afhængige variabel.<br />
Regressionskoefficienten:<br />
Beskriver linjens hældning <strong>–</strong> forskellen i afhængigevariabel for hver<br />
uafhængigvariabel.<br />
Usikkerhed og bias<br />
Statistisk usikkerhed kan gøres mindre ved at øge studie-populationen.<br />
27/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Indeholder en undersøgelse ingen bias, er validiteten af estimatet god.<br />
Præcision:<br />
Gentagne målinger af det samme objekt giver samme eller næsten samme<br />
resultat.<br />
Præcise målinger er ikke det samme som korrekte eller valide målinger.<br />
Reproducerbarhed, reliabilitet, lille målevariation er alle synonymer.<br />
Biologisk variation<br />
Antager:<br />
Fuldstændig præcist måleinstrument (f.eks. blodtryksmåler)<br />
Gentager målingerne hos samme person hver time gennem et døgn<br />
Det ses at målingerne ikke er ikke er konstant, dvs. der er intra-individuel variation.<br />
Intraindividuel variation:<br />
Begrænses ved at standardisere omstændighederne for målinger, f.eks. skal:<br />
Personen sidde op<br />
Målingerne tages på et bestemt tidspunkt på døgnet<br />
Målingerne tages efter en halv times hvil<br />
Uanset standarden vil der være en vis variation fra dag til dag.<br />
--------------------------<br />
Antager:<br />
Der udføres en standardiseret måling på <strong>10</strong>0 personer (1 gang pr. person).<br />
Interindividuel variation (mest interessant):<br />
Variationen mellem de <strong>10</strong>0 målinger.<br />
Variationen er større end ved interindividuel variation i fht. intraindividuel variation.<br />
Målingerne afspejler både inter- og intra-individuel variation.<br />
28/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Målevariation<br />
Antager:<br />
Undersøgelsen benytter et avanceret fantom (f.eks. kan bt holdes konstant)<br />
Dvs. der er ingen intraindividuel variation.<br />
Observatøren (ved ikke at bt er konstant) gennemfører <strong>10</strong>0 målinger.<br />
Intraobservatør variation:<br />
Observatøren måler en vis variation i et givent forsøg selvom målingerne burde<br />
være konstante.<br />
Interobservatør variation:<br />
<strong>10</strong>0 forskellige observatører måler fantomets bt med samme apparat.<br />
Der vil sandsynligvis være større variation her i forhold til at 1 observatør havde<br />
udført målingerne.<br />
Apparatur-variation:<br />
Variation i målinger hvis f.eks. <strong>10</strong>0 forskellige apparater bliver brugt.<br />
Opsummeret findes (nederst, s. <strong>10</strong>1, Juul):<br />
Intra-individuel variation: Variationen i 1 og samme person.<br />
Intra-observatør variation: Variation i målinger foretaget af 1 observatør.<br />
Inter-observatør variation: Variation mellem observatører.<br />
De bedste målinger findes ved gentagne målinger under standardiserede<br />
omstændigheder.<br />
Måle-bias<br />
Alle målingerne bliver konsekvent målt enten for højt eller for lavt; biased.<br />
Middelværdien vil derfor også være enten for høj eller lav, dvs. uanset hvor mange<br />
målinger, der bliver opsamlet, vil middelværdien ikke ændre sig til den "sande"-værdi.<br />
Kan skyldes:<br />
Apparatur-fejl<br />
Forkert betjening<br />
Forkert aflæsning<br />
Kalibrering:<br />
Kontrol af apparatet og evt. af observatøren med efterfølgende korrektion.<br />
Laboratorieudstyr kalibreres typisk ved, at apparatet måler på et<br />
referencepræparat med en kendt værdi for målingerne (f.eks. koncentration).<br />
29/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Misklassifikation<br />
Ved klassifikation af personer, f.eks. syge og ikke-syge eller eksponerede og ikkeeksponerede,<br />
kan der opstå 2 fejl:<br />
Falsk-negativ: En syg kan fejlagtigt blive klassificeret som ikke-syg.<br />
Falsk-positiv: En ikke-syg kan fejlagtigt blive klassificeret som syg.<br />
Validiteten af en test kan karakteriseres ved:<br />
Sensitivitet (følsomhed): Testens evne til at klassificere de syge korrekt.<br />
Specificitet: Testens evne til at klassificere de ikke-syge korrekt.<br />
Måleusikkerhed og målebias i beskrivende<br />
undersøgelser<br />
Måleusikkerhed uden bias:<br />
Et estimat af middelværdien bliver mere usikkert bestemt.<br />
Der kan kompenseres for dette vha. flere målinger<br />
Måleusikkerhed med bias:<br />
Her hjælper det ikke at øge antallet af målinger.<br />
Måleusikkerhed i sammenlignede undersøgelser<br />
I enhver undersøgelse er der en vis måleusikkerhed, dvs. SE (stadard error for estimatet)<br />
bliver større, hvilket betyder CI (sikkerhedsintervallet) for sammenligningen bliver bredere<br />
end hvis målingerne kunne findes uden usikkerhed.<br />
Et effekt-estimat (differencen i målinger mellem 2 grupper) bliver ikke påvirket mere end<br />
usikkerheden:<br />
En eventuel forskel bliver bestemt med større usikkerhed<br />
Måleusikkerheden medfører ikke bias<br />
Risikoen for en type 2 fejl øges<br />
Måleusikkerhed:<br />
Svarer til:<br />
Støj, dvs. i et støjfyldt lokale er det sværere at høre, hvad der bliver sagt.<br />
Tåge, dvs. kontraster sløres, men der skabes ikke kontraster.<br />
Kan ikke skabe type 1 fejl (falsk positivt resultat).<br />
Hvis en undersøgelse tyder på en forskel, kan denne ikke være skabt af måleusikkerhed.<br />
Målinger med bias i sammenlignede undersøgelser<br />
Antager:<br />
Det anvendte apparatur til måling er kalibreret forkert <strong>–</strong> apparatet måler for lavt.<br />
Forkert kalibrering vil ikke have indflydelse på:<br />
Estimeret ændring af målingen (Δmåling).<br />
Den estimerede forskel i Δmåling mellem de 2 eksponerings-grupper.<br />
Altså medfører forkert kalibrering ikke nødvendigvis bias i sammenlignede studier.<br />
30/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Differentieret målebias i sammenlignede undersøgelser<br />
Differentieret målebias:<br />
De grupper, der sammenlignes, måles med forskellig grad af bias.<br />
Eksempel <strong>–</strong> undersøgelse af 2 grupper:<br />
Der måles med et apparat i hver gruppe<br />
Den ene gruppe får udskiftet apparatet til et, der er kalibreret anderledes<br />
Målingerne:<br />
I den gruppe, der fik udskiftet apparatet vil være biased.<br />
I den gruppe, der brugte samme apparat vil der ikke være bias.<br />
Stratum Estimat Standard Error Vægt Vægt · Estimat<br />
A<br />
B<br />
Sum<br />
Estimatet af Δmålinger vil være biased i den gruppe, der fik nyt apparat,<br />
mens estimatet af Δmålinger i den anden gruppe ikke vil indeholde bias <strong>–</strong><br />
derfor vil der være bias, hvis man prøver at sammenligne de 2 gruppers<br />
data.<br />
Det er vigtigt, at der er samme grad af bias (helst intet) ved målingerne i de grupper, der<br />
sammenlignes.<br />
Misklassifikation i beskrivende undersøgelser<br />
Konsekvenser af misklassifikation i prævalens-estimater afhænger af<br />
misklassifikationenens karakter:<br />
Ringe sensitivitet: undervurdering af prævalensen.<br />
Ringe specificitet: overvurdering af prævalensen.<br />
Sensivitets-problemer: Den adspurgte er ikke klar over at vedkomne er syg (falsk negativ).<br />
Specificitets-problemer:<br />
E(A) SE(A) W(A) =<br />
1/SE(A)^2<br />
E(B) SE(B) W(A) =<br />
1/SE(B)^2<br />
W(A) · E(A)<br />
W(B) · E(B)<br />
Σ(W) Σ(W · E)<br />
Vægtet estimat = Σ(W · E) / Σ(W) SE = √(1 / Σ(W))<br />
Den adspurgte tror at vedkomne er syg (falsk positiv) <strong>–</strong><br />
dette er ikke voldsomt sandsynligt.<br />
31/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Ikke-differentieret misklassifikation i sammenlignede<br />
undersøgelser<br />
Ikke-differentieret misklassifikation:<br />
Der er samme grad af misklassifikation i de grupper, der sammenlignes.<br />
Medfører undervurdering af associationen.<br />
I en case-kontrol-undersøgelse vil ikke-differentieret misklassifikation ved sygdomsstatus<br />
kunne medføre selektionsproblem, fordi case-gruppen kan blive "fortyndet" med ikke-syge,<br />
dvs. underestimering af associationen.<br />
Hvis der er problemer med kvaliteten af informationen om eksponering eller sygdom, vil<br />
associationsmålene undervurdere den faktiske sammenhæng.<br />
Hvis en undersøgelse tyder på en sammenhæng, kan sammenhængen ikke være skabt af<br />
ikke-differentieret misklassifikation.<br />
I follow-up-undersøgelser kan ikke-differentieret misklassifiskation af sygdomsstatus<br />
påvirke et differens-estimat i betydelig grad.<br />
Konsekvenser af differentieret misklassifikation<br />
Differentieret misklassifikation:<br />
Forskel i informationskvaliteten mellem de grupper, der sammenlignes.<br />
Kan forekomme i case-kontrol-studier med retrospektiv indsamling af oplysning<br />
om eksponering, fordi sygdomsstatus kan påvirke hukommelsen eller<br />
rapporteringen.<br />
Sker sjældent i forhold til ikke-differentieret informations-bias.<br />
Medfører:<br />
Måle-bias<br />
Misklassifikation<br />
Svækker mulighederne for at observere kontraster mellem grupperne, dvs. de øger<br />
risikoen for type 2 fejl.<br />
Virkelighed og data<br />
Analyser behandler ikke virkelighed, men data, der repræsenterer virkeligheden:<br />
FEV(1) er ikke lungefunktionen, men et estimat af lungefunktionen.<br />
For mange fysiske målinger er relationen mellem data og virkelighed ofte så<br />
umiddelbar, at det virker unaturligt at skelne sprogligt <strong>–</strong> f.eks. en persons egentlige<br />
masse og resultatet af en vejning.<br />
En diagnose er resultat af en mere eller mindre sammensat vurdering <strong>–</strong><br />
diagnosen er ikke sygdommen, men et udtryk for en vurdering af patientens<br />
lidelse.<br />
32/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Operationalisering <strong>–</strong> Begrebsmæssig validitet (s. <strong>10</strong>8)<br />
Undersøger man prædiktorer for en sygdom (f.eks. overvægt og fedme), skal der være et<br />
kriterium at klassificere undersøgelses-personerne efter.<br />
Operationalisering:<br />
Ved hjælp af vægt og højde kan man på en enkel måde klassificere<br />
undersøgelsespersonerne.<br />
Der findes folk med højt BMI, der ikke er fede, f.eks. bodybuildere.<br />
Praktisk forskningsredskab, der i langt de fleste tilfælde bør føre til en rimelig<br />
klassifikation af undersøgelsespersonerne.<br />
I en artikels metode-afsnit står der ofte detaljerede oplysninger om de foretagne<br />
operationaliseringer <strong>–</strong> f.eks. om diagnostiske kriterier, biokemiske målinger eller<br />
indhentning af eksponeringsoplysninger ved et interview.<br />
Eksempelvis <strong>–</strong> BMI:<br />
BMI > 30 = Fedme<br />
BMI > 25 = Overvægt<br />
Forebyggelse af confounding via design<br />
Restriktion (s. 134, Juul)<br />
Begrænser muligheden for confounding ved, at estimatet ikke påvirkes af andet end den<br />
eksponering forsøgsdeltagerne udsættes for.<br />
Anvendes:<br />
Dyreforsøg:<br />
Indavlede mus <strong>–</strong> genetisk næsten ens, dvs. genetisk variation ikke kan virke<br />
som en confounder.<br />
Behandlingsforsøg:<br />
Strenge inklusions- og eksklusions-kriterier <strong>–</strong> sikrer at forsøgsdeltagerne er<br />
relativt ensartede mht. sygdommens sværhedsgrad.<br />
Observerede undersøgelser <strong>–</strong> eksponerings konsekvenser:<br />
Begrænsning af studiepopulation mht. køn, alder, bopæl eller etnisk gruppe.<br />
Et problem med restriktion er nedsat generaliseringsmulighed.<br />
33/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Matchning<br />
Sikrer at fordelingen af potentielle confoundere er ens i de grupper, der sammenlignes.<br />
Princip <strong>–</strong> Follow-up-undersøgelse:<br />
For hver case (f.eks. en 50 årig rygende mand), findes en kontrol, der har samme<br />
kriterier som casen, men ikke er udsat for eksponeringen (f.eks. 50 årig ikkerygende<br />
mand).<br />
Overmatchning <strong>–</strong> typisk problem med matchning i case-kontrol-studier:<br />
Kan ikke undersøge effekten af en faktor, der er matchet <strong>–</strong> faktoren vil være lige<br />
hyppig i case- og kontrol-gruppen pga. matching.<br />
Matches en faktor, der er associeret med eksponeringen, får man en lignende<br />
effekt <strong>–</strong> kontrol-gruppen kommer til at ligne case-gruppen mere end<br />
kildepopulationen, dermed undervurderes eksponeringens effekt.<br />
Løses ved den statistiske analyse vha. betinget / conditional logistisk regression.<br />
Frekvensmatchning <strong>–</strong> ikke egentlig matchning:<br />
Sikrer at de 2 grupper, der sammenlignes, har nogenlunde samme<br />
sammensætning f.eks. mht. alder og køn.<br />
Forenkler ikke analysen, men kan øge undersøgelsens styrke.<br />
Opnår mere information for pengene, end hvis eksempelvis alders- og kønsfordelingen<br />
havde været meget forskellig<br />
Randomisering<br />
Kan kun anvendes til at undersøge effekten af interventioner.<br />
Af etiske grunde må kun potentielt gavnlige interventioner undersøges i humane forsøg.<br />
Princip:<br />
Der trækkes lod om, hvem der skal have den ene eller anden (evt. ingen)<br />
behandling, lodtrækningens formål er at undgå en systematisk forskel i fordelingen<br />
af confoundere (kendte som ukendte) i de 2 grupper<br />
Kontrol af confounding vha. stratificeret analyse (s. 136)<br />
Test for effektmodifikation<br />
SE(differens) = √(SE(A)^2 +SE(B)^2)<br />
95% CI: Differens ± 1,96 · SE(differens)<br />
Z-værdi = Differens / SE(differens)<br />
P-værdi: Brug tabel 4-12 (s. 71, Juul)<br />
Vurdering af effektmodifikation (s. 137, Juul)<br />
34/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Stratificeret analyse af ratio-mål<br />
Ved ratio-mål er CI asymmetrisk, der bør foretages en logaritmisk transformation.<br />
De logaritmiske estimater analyseres som differensmål.<br />
Gælder for:<br />
IRR<br />
RR:! ln(RR) = ln(R(1) / R(0)) = ln(R(1)) - ln(R(0))<br />
OR<br />
Der skabes et justeret odds-ratio:<br />
SE(ln OR): Tabel 4-4 (s. 62, Juul)<br />
CI vil være mere snævert<br />
Residual confounding<br />
Studium <strong>–</strong> Tobakseksponering (eksempel 8-6):<br />
Grov inddeling: Rygere og ikke-rygere<br />
Hvis rygning er en væsentlig confounder, får man kun en ufuldstændig korrektion.<br />
Definition:<br />
Hvis det ikke har været muligt at foretage en fuldstændig korrektion pga. upræcis<br />
information eller for grov gruppering.<br />
Mistanke om residual confounding opstår:<br />
Hvis der er væsentlig forskel på det justerede og det ujusterede estimat.<br />
Hvis informationen om confounder-eksponering har været upræcis.<br />
Kontrol af confounding ved standardisering<br />
Direkte standardisering<br />
Metode:<br />
Vælg en faktor, der skal være standard (f.eks. alder).<br />
Man forestiller sig en standard-population (mellemting mellem i- og u-land) med<br />
veldefineret faktor-(alder)-sammensætning.<br />
Hvert lands faktor-værdier indsættes i et skema (Tabel 8-7, s. 140 Juul).<br />
Undersøg hvordan den samlede mortalitet vil være med hvert lands MR<br />
(mortalitets rater).<br />
Udregn SRR (Standardiseret Rate Ratio)<br />
Stratificeret analyse, hvor stratas vægte er fastlagt på forhånd (ikke ud fra data).<br />
Bestemmelse af SE (standard error) og CI (confidens interval) kompliceres.<br />
Denne metode kan afsløre effektmodifikation.<br />
35/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Indirekte standardisering (s. 141, Juul)<br />
Man kan overføre et lands faktor-specifikke-MR på et andet lands befolkning (f.eks. tabel<br />
8-8).<br />
SMR (Standardiseret mortalitets-ratio) = observeret antal døde / forventet antal døde.<br />
Ofte ses SMR-beregninger med dødeligheden i hele befolkningen som reference.<br />
Vægtningen af strata er anderledes end ved direkte standardisering, her vægtes<br />
eksempelvis med en relativ stor alders-fordelingen af børn og unge.<br />
Regressionsanalyse (s. 142, Juul)<br />
Begrænsninger:<br />
Kontrol for flere faktorer på én gang:<br />
Køn (2 kategorier)<br />
Alder (5 aldersgrupper)<br />
Rygning (4 niveauer)<br />
Alkohol-indtagelse (4 niveauer)<br />
I alt:<br />
Kræves 160 strata<br />
Uoverkommeligt<br />
Nogle strata bliver så tynde, at de ikke giver nogen information<br />
(taber præcision)<br />
Løsning af begrænsninger <strong>–</strong> Regressionsanalyse:<br />
Giver mulighed for at se på den samtidige effekt af flere faktorer.<br />
36/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Lineær regression<br />
Forudsætninger:<br />
Kontinuert udfald<br />
Lineær sammenhæng.<br />
Den afhængige variabel skal være normalfordelt<br />
(Residualerne = afvigelserne fra de estimerede værdier skal være<br />
normalfordelte).<br />
Spredningen må ikke være forskellig fra for lave og høje forudsagte værdier.<br />
Resultat giver kun mening, hvis der ikke er effektmodifikation <strong>–</strong><br />
det er forsvarligt at antage, at der findes en sammenhæng mellem faktorerne.<br />
Regressionsligningen (eksempel s. 143, Juul):<br />
Estimat = konstant(0) + β(1) · faktor(1) + β(2) · faktor(2) + ... + β(n) · faktor(n)<br />
(β = koefficient for den givne faktor)<br />
Konstanten = interceptet: Fastlægger regressionslinjens vertikale placering<br />
Regressions-linjen:<br />
Kan ikke tillægges gyldighed ud over det område, der findes data for.<br />
Viser den bedste placering for regressionslinjen i forhold til data <strong>–</strong> observationerne<br />
afviger mindst muligt (summen af kvadratet på afvigelserne fra linjen) fra denne<br />
linje .<br />
Beskriver for 2 kontinuerte uafhængige variable:<br />
en plan i et 3D-rum<br />
Kan vurdere effektmodifikation ved at medtage en interaktion.<br />
Logistisk regression<br />
Forudsætninger: Dikotomt udfald (f.eks. død eller levende)<br />
Associationsmål: Odds ratio<br />
Studiedesign: case-kontrol-studium (anvendes også på andre)<br />
Kan belyse dosis-respons-sammenhænge <strong>–</strong> eksponeringsvariablerne deles i flere<br />
niveauer (se evt. tabel 8-12, s. 145, Juul).<br />
Referencegruppen er pr. definition sat til OR = 1.<br />
De øvrige gruppers OR vurderes i forhold til referencegruppen.<br />
Regressionskoefficienten = kontinuert variabel (f.eks. alder = [år]):<br />
Eksempel: For hver gang alderen stiger med 1 år øges odds for sygdom med<br />
koefficienten.<br />
37/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
Cox regression (proportional hazards regression); Poisson<br />
regression<br />
Forudsætter:<br />
IRR eller HR = konstant gennem follow-up-tiden.<br />
Bruges ved follow-up-studier med varierende observationstid<br />
Mål for udfald: IR (incidens rater)<br />
Associationsmål: IRR (incidens rate ratio)<br />
Kontrol for confounding: Stratificeret analyse<br />
Generelle problemer ved regressionsanalyser<br />
Effektmodifikation (interaktion)<br />
Hvad skal man være opmærksom på:<br />
Undersøges en kausal hypotese:<br />
Er modellen meningsfuld?<br />
Er nogle af de uafhængige variable konsekvenser af sygdommen i stedet<br />
for årsager?<br />
Er der inkluderet variable, der måske er led i årsagskæden fra<br />
eksponering til udfald?<br />
Undersøges der ikke en kausal hypotese (f.eks. identifikation af prædiktorer eller<br />
markører), kan der slækkes på de logiske krav <strong>–</strong> overvej alligevel om variablerne<br />
virkelig er prædiktorer.<br />
Tæt forbundne uafhængige variable (f.eks. uddannelse og socialklasse):<br />
Kan medføre ustabile resultater <strong>–</strong> konkurrence mht. informations levering.<br />
Okay at tage med, hvis det er som kontrol for confounding.<br />
Kan give problemer, hvis der tages højde for "for mange" potentielle confoundere <strong>–</strong> hvis<br />
antallet af forklarende variable er stort i forhold til antallet af udfaldsbegivenheder kan de<br />
beregnede estimater blive ustabile.<br />
Diagnostik<br />
At stille en diagnose<br />
Diagnose er resultat af vurderinger <strong>–</strong> stilles af mennesker ikke af test.<br />
Testresultater kan hjælpe med at stille diagnosen.<br />
Informationer, der indgår i vurderingen:<br />
Symptomer rapporteret fra pt.<br />
Lægens observationer af pt.<br />
Resultatet af specifikke undersøgelser.<br />
Proces:<br />
Opstilling og vurdering af en række arbejdshypoteser mht. hvad pt. fejler.<br />
38/39
Kasper Bro Mikkelsen<br />
En tests diskriminationsevne<br />
Test diskriminerer mellem syge og ikke-syge:<br />
Specificitet <strong>–</strong> Evne til at finde de ikke-syge<br />
Sensitivitet <strong>–</strong> Følsomheden, evne til at finde alle de syge<br />
Dikotome (binære) testresultater<br />
Dikotomt testresultat kan have 2 værdier:<br />
Positiv <strong>–</strong> sygdom<br />
Negativ <strong>–</strong> ikke-sygdom<br />
Kontinuerte testresultater<br />
Eksempelvis de fleste kliniske-biokemiske målinger.<br />
39/39