Viden om cellens evne til sansning skaber forståelse for, hvordan ...
Viden om cellens evne til sansning skaber forståelse for, hvordan ...
Viden om cellens evne til sansning skaber forståelse for, hvordan ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Nr. 9/ maj /2007<br />
89. årgang<br />
Genoptræning<br />
Johnny Kuhr har besøgt<br />
et sygehus og en<br />
k<strong>om</strong>mune <strong>for</strong> at se på<br />
genoptræningsplaner.<br />
Side 14<br />
Fysioterapeuten<br />
Cellen<br />
<strong>Viden</strong> <strong>om</strong> <strong>cellens</strong> <strong>evne</strong> <strong>til</strong> sansing<br />
<strong>skaber</strong> <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> <strong>for</strong>, <strong>hvordan</strong><br />
fysioterapeutisk behandling<br />
påvirker celle og væv.<br />
SIDE 8<br />
www.fysio.dk
4<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
indgang<br />
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006<br />
Mekanisk<br />
påvirkning af cellen<br />
Ny indsigt i <strong>cellens</strong> opbygning <strong>skaber</strong> <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> <strong>for</strong> effekten<br />
af fysioterapi på <strong>for</strong> eksempel muskler, sener og bindevæv<br />
AF TORBEN LUND, FYSIOTERAPEUT, EXAM. SCIENT OG<br />
HENNING LANGBERG, FYSIOTERAPEUT, CAND.SCIENT.,<br />
PH.D.<br />
ILLUSTRATION KRISTOF BIEN OG TORBEN LUND<br />
I denne artikel introduceres den nyeste viden <strong>om</strong>, <strong>hvordan</strong><br />
den levende celle påvirkes af eksterne mekaniske<br />
kræfter. Et fællestræk ved mange fysioterapeutiske<br />
teknikker er, at de virker gennem en mekanisk påvirkning<br />
af patientens krop og <strong>for</strong>skellige vævstyper (1).<br />
Specifi k manuel terapi i <strong>for</strong>m af mobilisering, massage,<br />
tværmassage, udspænding, akupunktur, osteopatiske<br />
teknikker s<strong>om</strong> myofascial release, mm. er teknikker, s<strong>om</strong><br />
åbenlyst påvirker vævet og dermed cellerne og den<br />
ekstracellulære matrix i <strong>for</strong>m af stræk, vrid, rotation<br />
og k<strong>om</strong>pression.<br />
Tidligere <strong>for</strong>skning har overvejende haft <strong>til</strong> <strong>for</strong>mål at<br />
måle effekten af behandlingen på f. eks. smerte, blodgennemstrømning<br />
og lokal metabolisme<br />
indgang<br />
mere end at kortlægge de mekanismer,<br />
Forskningen i cellebiologi giver s<strong>om</strong> ligger <strong>til</strong> grund <strong>for</strong> denne effekt.<br />
en vigtig brik i <strong><strong>for</strong>ståelse</strong>n af effek- Hermed k<strong>om</strong>mer den kliniske evidens ofte<br />
ten af behandlingsmetoder s<strong>om</strong> <strong>til</strong> at stå alene uden fokus på, <strong>hvordan</strong><br />
<strong>for</strong> eksempel myofascial release, denne effekt er opnået.<br />
udspænding og akupunktur tek- Der <strong>for</strong>eligger således endnu ingen<br />
nikker. Fysioterapeuten bringer i fuldstændig <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> af mekanismerne<br />
den k<strong>om</strong>mende tid en række artik- bag effekten af bl.a. massage på et miler,<br />
der sætter fokus på den del af kroskopisk plan (2). Dette <strong>til</strong> trods <strong>for</strong> at<br />
grund<strong>for</strong>skningen, der er relevant en sådan indsigt ville kunne målrette den<br />
<strong>for</strong> faget.<br />
fysioterapeutiske behandling af <strong>for</strong>skellige<br />
væv og <strong>for</strong>skellige patologier og <strong>til</strong>føre<br />
faget evidens på et mikroskopisk plan. Trods intens<br />
<strong>for</strong>skning i knoglers, musklers og seners adaptation <strong>til</strong><br />
fysisk træning, mangler der <strong>for</strong>sat viden <strong>om</strong>, <strong>hvordan</strong><br />
cellerne reagerer på mekaniske stimuli ved træning (3).<br />
En af årsagerne <strong>til</strong> den manglende basale cellebiologiske<br />
indsigt har i høj grad været en mangel på egnede<br />
metoder, men også et resultat af at grund<strong>for</strong>skningen<br />
i cellebiologi gennem fl ere årtier har været d<strong>om</strong>ineret<br />
af en reduktionistisk tankegang med fokus på molekylærbiologi<br />
og de seneste år kortlægning af DNA.<br />
Herved har <strong>cellens</strong> mekaniske egen<strong>skaber</strong> ikke været<br />
l<strong>evne</strong>t megen opmærks<strong>om</strong>hed (4).<br />
I enkelte <strong>for</strong>skerkredse er der i de seneste år imidlertidig<br />
blevet <strong>for</strong>sket intenst i, <strong>hvordan</strong> en kunstig<br />
frems<strong>til</strong>let mekanisk påvirkning af individuelle celler<br />
Dette er den første af en række artikler, der<br />
<strong>for</strong>midler internationale <strong>for</strong>skningsresultater<br />
med relevans <strong>for</strong> anvendt fysioterapi. Der<br />
tages blandt andet udgangspunkt i kroppens<br />
mindste bestanddele, og teorierne er der<strong>for</strong><br />
blandt andet hentet fra grund<strong>for</strong>skningen i<br />
cellebiologi. Teorierne vil, i det <strong>om</strong>fang det<br />
er muligt, blive relateret <strong>til</strong> fysioterapeutiske<br />
behandlings<strong>for</strong>mer s<strong>om</strong>: massage, myofascial<br />
release, mobilisering, osteopati, akupunktur,<br />
men også træning og udspænding. I denne<br />
artikel præsenteres ny viden <strong>om</strong> den levende<br />
celles fysiske opbygning og dens <strong>evne</strong> <strong>til</strong> at<br />
føle mekaniske påvirkninger.
på det mikroskopiske plan også medfører biologisk<br />
respons. Cellens signaler k<strong>om</strong>mer således ikke kun<br />
fra proteiner og molekyler, men overskygges af og <strong>til</strong><br />
af de signaler, s<strong>om</strong> k<strong>om</strong>mer fra det fysiske miljø og<br />
mekaniske påvirkninger (5).<br />
PÅVIRKNING AF KEMIEN I CELLEN<br />
En lang række teknikker har gennem tiden været<br />
benyttet <strong>til</strong> at klarlægge cellers respons på mekanisk<br />
påvirkning. Alle teknikker har det <strong>til</strong>fælles, at de kan<br />
påvirke en enkelt celle ad gangen under kontrollerede<br />
<strong>for</strong>hold.<br />
Denne <strong>for</strong>skning <strong>for</strong>egår i cellekulturer og bekræfter,<br />
at mekanisk påvirkning har direkte indfl ydelse på næsten<br />
alle <strong>cellens</strong> funktioner s<strong>om</strong> mobilitet, proteinsyntese,<br />
gen-ekspression, vækst, differentiering, overlevelse og<br />
død. Mekanisk påvirkning af cellen medfører således<br />
ikke kun ændring af <strong>cellens</strong> facon, men har også indfl<br />
ydelse på den cellulære biokemi (6;7).<br />
Når der er tale <strong>om</strong> et mekanisk stimuli kaldes denne<br />
<strong>for</strong>m <strong>for</strong> cellulær signaltransduktion <strong>for</strong> mekanotransduktion.<br />
Hid<strong>til</strong> er <strong>for</strong>skningen, i <strong>hvordan</strong> mekaniske<br />
kræfter påvirker cellerne, <strong>for</strong>egået i isolerede cellekulturer.<br />
Traditionelt <strong>for</strong>skes der i et to-dimensionelt miljø,<br />
hvor en isoleret celle er fi kseret <strong>til</strong> et fast underlag f.eks.<br />
silikone, men i takt med øget viden <strong>om</strong> <strong>cellens</strong> interaktion<br />
med dens <strong>om</strong>givelser (naboceller og den ekstra<br />
cellulære matrix) er der udviklet nye teknikker, og celler<br />
studeres nu overvejende i tre dimensioner (8-10)<br />
Det næste svære skridt er herefter at klarlægge,<br />
<strong>hvordan</strong> celler responderer på mekaniske påvirkninger<br />
i <strong>for</strong>skellige vævstyper (sene-, ligament-, muskel-,<br />
knoglevæv mm.). Vævene kan imidlertid i kliniske<br />
sammenhænge ikke betragtes isoleret, og den store<br />
<strong>for</strong>skningsmæssige ud<strong>for</strong>dring ligger i at analysere og<br />
<strong>for</strong>stå, <strong>hvordan</strong> cellulær mekanotransduktion påvirker<br />
hele organer og endelig det enkelte menneske (se<br />
fi g. 1).<br />
I de seneste år er det blevet muligt at analysere<br />
mekanotransduktion på levende dyr og sågar på mennesker<br />
(3). Forskningsresultater, s<strong>om</strong> efterfølgende<br />
kan overføres <strong>til</strong> klinisk praksis og dermed direkte få<br />
indfl ydelse på den fysioterapeutiske behandling.<br />
Mekanotransduktion er imidlertid ikke begrænset<br />
<strong>til</strong> celler og væv i bevægeapparatet. Blandt andet hele<br />
vores kredsløb, hørelsen, og balancen er regulerede af<br />
føls<strong>om</strong>me mekanoreceptorer (4,11).<br />
For at <strong>for</strong>stå begrebet mekanotransduktion er det<br />
imidlertid nødvendig med en revideret opfattelse af<br />
den levende celles anat<strong>om</strong>i. For først herved opnås<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
Figur 1. Skematisk oversigt<br />
over kroppens strukturelle<br />
biologiske hierarki. Øverst<br />
før udspænding og nederst<br />
under udspænding. Hvert<br />
niveau repræsenterer et<br />
selvstændig <strong>for</strong>skningsfelt,<br />
og ud<strong>for</strong>dringen er og bliver i<br />
fremtiden at overføre evidens<br />
fra et niveau <strong>til</strong> et andet.<br />
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006 5
6<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
Agranulært<br />
endoplasmatisk<br />
Mitokondrie<br />
Fastsiddende<br />
ribos<strong>om</strong><br />
Golgi-apparat<br />
Cellemembran<br />
(plasmamembran)<br />
Cytosol<br />
Lysos<strong>om</strong>er<br />
Vesikel<br />
Integriner<br />
Aktinfi lamenter<br />
Celle kerne<br />
Intermediafi lamenter<br />
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006<br />
Frie ribos<strong>om</strong>er<br />
Proteintråde<br />
Kernelegeme<br />
Kernemembran<br />
Granulært<br />
endoplamatisk<br />
reticlum<br />
Figur 2. En typisk grafi sk frems<strong>til</strong>ling af den menneskelige celle<br />
isoleret fra <strong>om</strong>givelserne. I dette <strong>til</strong>fælde imidlertid tegnet med<br />
proteintråde. Fra: Menneskets Fysiologi Hvile og arbejde. 2.<br />
udgave 2005. Med <strong>til</strong>ladelse fra FADL´s Forlag.<br />
Mikrotubuli<br />
Ekstra cellulær matrix<br />
Figur 3. En realistisk frems<strong>til</strong>ling af cellen med cytoskeletet<br />
s<strong>om</strong> via integriner i cellemembranen <strong>for</strong>bindes med den ekstra<br />
cellulære matrix. Herved kan eksterne kræfter overføres<br />
<strong>til</strong> cellekernen. Muskelkontraktioner kan således igangsætte<br />
processer i cellekernen og dermed bidrage <strong>til</strong> f.eks. hypertrofi i<br />
musklerne s<strong>om</strong> respons på træning. Illustreret med inspiration<br />
fra Parsons s. 79 (26) og Jensen s. 197 (24).<br />
en logisk sammenhæng mellem påvirkning af ydre<br />
mekaniske kræfter og det cellulære respons.<br />
CELLEN LIGNER IKKE EN BALLON<br />
Den d<strong>om</strong>inerende opfattelse er, at den levende celle er<br />
en ballon fyldt med vand, hvor organeller (cellekerne,<br />
centrioler, mitrokrondrier, ribos<strong>om</strong>er mm.) fl yder rundt<br />
i cytoplasmaet. Cellemembranen beskrives s<strong>om</strong> en<br />
dobbeltlaget lipidbarriere, der adskillelser <strong>cellens</strong> indre<br />
og ydre miljø. Den har <strong>til</strong> opgave at regulere, hvilke<br />
stoffer der passerer ind og ud af cellen (fi g 2).<br />
Dette er en opfattelse, s<strong>om</strong> har præget biologisk<br />
<strong>for</strong>skning i årtier og <strong>for</strong>tsat er at fi nde i mange lærebøger<br />
på højere læreanstalter. Dette billede af den levende celle<br />
er imidlertid ikke brugbart <strong>til</strong> en <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> af, <strong>hvordan</strong><br />
mekaniske kræfter regulerer aktivitet i cellen, idet den<br />
ikke tager højde <strong>for</strong> væsentlige strukturers funktion.<br />
De tekniske muligheder bliver konstant <strong>for</strong>bedret, og<br />
jo tættere <strong>for</strong>skere k<strong>om</strong>mer på cellen, jo fl ere strukturer<br />
kan opserveres og analyseres. Vi ved nu, at cellen er<br />
fyldt med fi lamenter og fi bre, og at pladsen er stærkt<br />
begrænset (12). Ikke nok med det, fl ere <strong>for</strong>skere peger<br />
på, at det vand, s<strong>om</strong> cellen indeholder, er bundet <strong>til</strong><br />
proteinstrukturerne i cellen (13-15).<br />
CELLEN HAR ET SKELET<br />
Store teknologiske fremskridt i <strong>for</strong>m af nanoteknologi,<br />
mikr<strong>om</strong>anipulation og biologisk billeddannelse har de<br />
seneste 5-10 år kunnet påvise, at den tidligere beskrivelse<br />
af den levende celle ikke er korrekt. I stedet er<br />
det vist, at <strong>cellens</strong> indre er koblet sammen via et fi nt<br />
netværk af molekyler også kaldet celleskelettet eller<br />
cytoskelettet. Cytoskelettet hænger tæt sammen med<br />
den ekstra cellulære matrix. Dette netværk <strong>for</strong>binder<br />
cellekernen med indersiden af cellemembranen og<br />
stabiliserer cellen mekanisk, så cellen kan genere aktive<br />
kontraktioner på lige fod med det, vi kender fra<br />
muskler (16;17).<br />
I levende væv overføres mekanisk stress normalt <strong>til</strong><br />
cellen via den ekstracellulære matrix, s<strong>om</strong> holder cellerne<br />
sammen og sørger <strong>for</strong> mekanisk støtte <strong>til</strong> vævet. De<br />
mekaniske kræfter overføres <strong>til</strong> celleskelettet via såkaldte<br />
integriner i celleoverfl aden. Disse transmembrane receptorer<br />
fungerer s<strong>om</strong> koblinger mellem <strong>cellens</strong> indre<br />
og den ekstracellulær matrix via cytoskelettet (18-20).<br />
Det er interessant, at celler fra <strong>for</strong>skellige vævstyper<br />
(knogler, sener, brusk mm.) er specialiserede, hvilket<br />
blandt andet kan ses på den måde, de er koblet <strong>til</strong> den<br />
ekstra cellulære matrix på (21).<br />
Dette kan bidrage <strong>til</strong> <strong><strong>for</strong>ståelse</strong>n af f.eks. de mekanismer,<br />
s<strong>om</strong> ligger bag akupunktur. Helene M. Langevin<br />
har således <strong>for</strong> nylig påvist, at rotationer af en
akupunkturnål medfører, at de <strong>til</strong>stødende kollagene<br />
fi bre i den løse underhud vikles <strong>om</strong> nålen. Via de kollagene<br />
fi bres kobling med integriner og cytoskelettet<br />
i fi broblasterne, har hun målt cellulære <strong>for</strong>andringer<br />
fl ere centimeter fra indstiksstedet. Denne påvirkning<br />
er resultatet af mekanotransduktion (22;23).<br />
CELLENS MUSKLER<br />
Cytoskelettet består af tre typer protein fi lamenter<br />
nemlig mikrofi lamenter, mikrotubli og intermediære<br />
fi lamenter. Mikrofi lamenterne er <strong>cellens</strong> ”muskler”. De<br />
<strong>skaber</strong> spænding og trækker aktivt bl.a. cellemembranen<br />
mod cellekernen. Mikrofi lamenterne har fået deres navn<br />
på grund af deres tykkelse (ca. 5-7 nm), men kaldes<br />
også <strong>for</strong> aktinfi lamenter på grund af deres <strong>evne</strong> <strong>til</strong> at<br />
kontrahere sig. Aktinfi lamenterne kan i visse celletyper<br />
have en højt organiseret og specialiseret struktur. Herved<br />
kan hurtige og kraftfulde <strong>for</strong>m<strong>for</strong>andringer opnås,<br />
s<strong>om</strong> vi kender fra muskelkontraktioner.<br />
Aktinfi lamenterne er direkte bundet <strong>til</strong> de førnævnte<br />
integriner og er overvejende perifert placerede. Der er<br />
således direkte sammenhæng mellem den ekstracellulære<br />
matrix og den kontrak<strong>til</strong>e del af cytoskelettet.<br />
Mikrotubuli er den stive del og dermed cytoskelettets<br />
”knogler”. Deres kraft virker modsat mikrofi lamenterne<br />
ved at modvirke den indadrettede træk sammen med<br />
den ekstracellulære matrix og dette sikrer, at cellen<br />
ikke kollapser (16). Mikrotuboli <strong>for</strong>løberfra centrum af<br />
cellen nær kernen ud <strong>til</strong> <strong>cellens</strong> periferi. Mikrotubuli<br />
DEFINITIONER<br />
Den ekstracellulære matrix er det materiale,<br />
der <strong>om</strong>giver celler. Ekstracellulær matrix består<br />
af en grundsubstans af især store molekyler,<br />
kollagen og elastin.<br />
Mekanotransduktion er fællesbetegnelsen <strong>for</strong><br />
de mekaniske kræfter, s<strong>om</strong> påvirker levende<br />
celler, og s<strong>om</strong> fører <strong>til</strong> en kemisk reaktion i<br />
cellerne.<br />
Integriner består af en stor familie af transmembrane<br />
sensorer, s<strong>om</strong> <strong>for</strong>midler signaler<br />
gennem proteiner i den ekstracellulære matrix<br />
i <strong>cellens</strong> indre.<br />
Tensegrity er en sammentrækning af tension<br />
og integrity. Et begreb s<strong>om</strong> oprindeligt er<br />
brugt i bygningsarkitekturen, men s<strong>om</strong> også<br />
kan benyttes i beskrivelsen af de fysiske k<strong>om</strong>ponenter,<br />
der stabiliserer cellemembranen på<br />
den levende celle.<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
er desuden ansvarlige <strong>for</strong> den indre organisation, det<br />
vil sige fastholdelse og transport af organeller i cellen<br />
(24).<br />
Den sidste k<strong>om</strong>ponent af cytoskelettet er de intermediære<br />
fi lamenter. De har fået deres navn, <strong>for</strong>di<br />
de er tykkere end aktinfi lamenterne og tyndere end<br />
mikrotubuli. Disse fi lamenter integrerer de øvrige to<br />
typer og holder cellekernen på plads.<br />
Ordet cytoskelet antyder måske, at<br />
der er tale <strong>om</strong> et relativt fasttømret ”s<strong>til</strong>-<br />
fakta <strong>om</strong>...<br />
lads”, men det er bestemt ikke <strong>til</strong>fældet.<br />
Cytoskelettet er i de fl este celler under På Donald Ingbers hjemmeside er<br />
konstant remodulering, hvor de <strong>for</strong>skellige det muligt at se animerede fi gurer<br />
elementer i cellen <strong>for</strong>kortes, <strong>for</strong>længes af cellen og dermed tensegrity-<br />
og ændrer position. Donald Ingber og princippet. Her kan man også<br />
hans gruppe har ved hjælp af mikropi- downloade mange af hans artikler.<br />
petter kunne påvise, at et mekanisk træk http://web1.tch.harvard.edu/re-<br />
i celleoverfl aden øjeblikkeligt medførte search/ingber/h<strong>om</strong>epage.htm.<br />
strukturændringer i cellekernen (16).<br />
Andre har tidligere defi neret cytoskelettets<br />
funktion således: cytoskelettet funktion er<br />
at koble cellekernen og plasmamembranen sammen,<br />
så ydre stimuli transmitteres <strong>til</strong> cellekernen, og der kan<br />
påbegyndes et passende respons (25).<br />
Samlet set er der således klar evidens <strong>for</strong> en fysisk<br />
kobling mellem cellemembran, cytoskelettet og cellekernen(27;28)<br />
Heller ikke cytoskelettets mekaniske egen<strong>skaber</strong> er<br />
<strong>for</strong>bigået <strong>for</strong>skeres nysgerrighed. Der er <strong>for</strong> nylig lykkedes<br />
<strong>for</strong>skere at påvise viskoelastiske egen<strong>skaber</strong> hos<br />
cytoskelettet på lige fod med det, s<strong>om</strong> vi kender fra<br />
muskel-sene k<strong>om</strong>plekset(29)<br />
CELLEN LIGNER GLOBEN I STOKHOLM<br />
<strong>Viden</strong> fra bygningsarkitektur har bidraget <strong>til</strong> en bedre<br />
<strong><strong>for</strong>ståelse</strong> af den levende celles tredimensionelle arkitektur.<br />
Det hedder tensegrity og er en sammentrækning<br />
af tension (spænding) og integrity (integritet).<br />
Tensegrity anvendes normalt <strong>om</strong> et bygningsmæssigt<br />
princip (den geodætiske kuppel s<strong>om</strong> f.eks. Globen i<br />
Stokholm). Teorien bruges <strong>til</strong> at beskrive tredimensionelle<br />
strukturer, hvis stabilitet primært afhænger af en<br />
konstant balance mellem spænding og k<strong>om</strong>pression<br />
og mellem kræfter, der udvider og samler strukturen<br />
(se fi gur 4). Begrebet er siden hen overført <strong>til</strong> den<br />
biologiske verden bl.a. <strong>til</strong> at beskrive arkitekturen i den<br />
levende celle (16;30;31)<br />
I starten blev teorien beskrevet ud fra teoretiske<br />
beregninger, men avanceret fototeknik har gjort det<br />
muligt at påvise, at cytoskelettet er konstrueret ud fra<br />
teorien <strong>om</strong> tensegrity (17).<br />
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006 7
8<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006<br />
Figur 4. Simpel skematisk tegning af tensegrity princippet.<br />
På denne måde har mekaniske kræfter fra den ekstracellulære<br />
matrix fysisk <strong>for</strong>bindelse med cellekernen.<br />
Ifølge teorien vil celler kun være i stand <strong>til</strong> at opfange<br />
ydre påvirkninger, hvis cytoskelettet opretholder cellemembranen<br />
med en hvis grundspænding. Tensegrity<br />
princippet indebærer, at en påvirkning et givent sted<br />
på cellemembranen også giver anledning <strong>til</strong> respons<br />
et andet sted. Således vil eksterne påvirkninger s<strong>om</strong><br />
muskelkontraktioner kunne igangsætte processer i<br />
cellekernen og muliggøre, at muskler f.eks. reagerer<br />
med hypertrofi s<strong>om</strong> respons på træning.<br />
Tensegrity teorien har fået så stor udbredelse, at<br />
det betragtes s<strong>om</strong> et nyt mekanisk paradigme, s<strong>om</strong><br />
midlertidig også er blevet kritiseret (32). Teorien benyttes<br />
overvejende inden <strong>for</strong> cellebiologi, men er også at<br />
fi nde i behandlerverdenen. Osteopater har i fl ere år<br />
brugt tensegrity teorien <strong>til</strong> at <strong>for</strong>klare mekanismerne<br />
bag manuelle teknikker (26).<br />
CELLENS RESPONS PÅ TRÆNING<br />
Det er nu alment accepteret, at cellefunktioner reguleres<br />
af mekaniske kræfter, s<strong>om</strong> blandt andet påvirker<br />
celledifferentiering, celle<strong>for</strong>mering og gener (31). S<strong>om</strong><br />
oven<strong>for</strong> beskrevet vil en fysisk påvirkning af cellen i<br />
<strong>for</strong>bindelse med en ydre mekanisk påvirkning kunne<br />
være starten <strong>til</strong> en induktion af cellulære processer.<br />
Dette er kendt fra knogler (33) og fra muskler, hvor<br />
træning påvirker muskelcellen og inducerer syntese<br />
af kontraktive proteiner og resulterer i hypertrofi af<br />
musklen. Egen <strong>for</strong>skning har også vist, at langvarig<br />
belastning resulterer i en nydannelse af akillessenens<br />
strukturelle proteiner (kollagen) (34-37). Denne kobling<br />
af mekanisk belastning og cellulært respons sker s<strong>om</strong><br />
et resultat af <strong>cellens</strong> tensegrity.<br />
Cellernes respons på træning og immobilisering vil<br />
blive udførligt beskrevet i en senere artikel.<br />
NY INDSIGT I VÆVSADAPTATION<br />
Forskningen i cellebiologi kan der<strong>for</strong> bidrage <strong>til</strong> en øget<br />
indsigt i blandt andet musklers og seners <strong>til</strong>pasning <strong>til</strong><br />
træning og daglig funktion. Den levende celles fysiske<br />
strukturer er dermed blevet vigtige brikker i <strong><strong>for</strong>ståelse</strong>n<br />
af de grundlæggende sammenhænge mellem celle<strong>for</strong>m<br />
og cellefunktion, og mellem fysiske kræfter og<br />
de biokemiske reaktioner.<br />
For fysioterapeuter er bi<strong>om</strong>ekaniske overvejelser<br />
på det makroskopiske plan en selvfølge. Med denne<br />
cellulære tensegrity teori er der skabt teoretisk kobling<br />
mellem bi<strong>om</strong>ekanik og kroppens mindste bestanddele,<br />
de levende celler. Fremtiden vil give en dybere <strong><strong>for</strong>ståelse</strong><br />
af, <strong>hvordan</strong> fysioterapeutiske interventioner påvirker<br />
kroppens celler og derigennem igangsætter de biokemiske<br />
processer, der er afgørende <strong>for</strong> behandlingens<br />
helbredende effekt.<br />
I næste artikel præsenteres opdaterede in<strong>for</strong>mationer<br />
<strong>om</strong> den mest centrale del af bindevævet, nemlig<br />
fi broblasten. I denne sammenhæng uddybes begrebet<br />
mekanotransduktion.<br />
Korrespondance:<br />
Torben Lund: lund@fysiolab.dk<br />
Henning Langberg: langberg@fysiolab.dk<br />
UDDRAG AF REFERENCELISTE<br />
Den k<strong>om</strong>plette referenceliste kan downloades fra fysio.<br />
dk->bilag <strong>til</strong> artikler<br />
6. Alenghat FJ, Ingber DE. Mechanotransduction: all<br />
signals point to cytoskeleton, matrix, and integrins.<br />
Sci STKE 2002 Feb 12;2002(119):E6.<br />
10. Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in<br />
the third dimension. Ann Bi<strong>om</strong>ed Eng 2005<br />
Nov;33(11):1469-90.<br />
17. Ingber DE. The mechanochemical basis of cell<br />
and tissue regulation. Mech Chem Biosyst 2004<br />
Mar;1(1):53-68.<br />
22. Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Churchill<br />
DL, Howe AK. Subcutaneous tissue fi broblast cytoskeletal<br />
remodeling induced by acupuncture:<br />
evidence <strong>for</strong> a mechanotransduction-based mechanism.<br />
J Cell Physiol 2006 Jun;207(3):767-74.<br />
30. Ingber DE. Tensegrity I. Cell structure and hierarchical<br />
systems biology. J Cell Sci 2003 Apr 1;116(Pt<br />
7):1157-73.<br />
31. Galli C, Guizzardi S, Passeri G, Macaluso GM,<br />
Scandroglio R. Life on the wire: on tensegrity<br />
and <strong>for</strong>ce balance in cells. Acta Bi<strong>om</strong>ed Ateneo<br />
Parmense 2005 Apr;76(1):5-12.
Mekanisk påvirkning af cellen<br />
Referenceliste <strong>til</strong> artikel bragt i Fysioterapeuten nr. 22 2006. Af Torben Lund og Henning Langberg<br />
1. Lederman E. The Science and Practice of Manual Therapy. second ed. Elsevier Churchill<br />
Livingstone; 2005.<br />
2. Dryden T, Baskwill A, Preyde M. Massage therapy <strong>for</strong> the orthopaedic patient: a review.<br />
Orthop Nurs 2004 Sep;23(5):327-32.<br />
3. Ingber DE. Tissue adaptation to mechanical <strong>for</strong>ces in healthy, injured and aging tissues.<br />
Scand J Med Sci Sports 2005 Aug;15(4):199-201.<br />
4. Ingber DE. Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again. FASEB J<br />
2006 May;20(7):811-27.<br />
5. Janmey PA, Weitz DA. Dealing with mechanics: mechanisms of <strong>for</strong>ce transduction in cells.<br />
Trends Biochem Sci 2004 Jul;29(7):364-70.<br />
6. Alenghat FJ, Ingber DE. Mechanotransduction: all signals point to cytoskeleton, matrix, and<br />
integrins. Sci STKE 2002 Feb 12;2002(119):E6.<br />
7. Ko KS, McCulloch CA. Intercellular mechanotransduction: cellular circuits that coordinate<br />
tissue responses to mechanical loading. Biochem Biophys Res C<strong>om</strong>mun 2001 Aug<br />
3;285(5):1077-83.<br />
8. Grinnell F. Fibroblast biology in three-dimensional collagen matrices. Trends Cell Biol<br />
2003 May;13(5):264-9.<br />
9. Jiang H, Grinnell F. Cell-matrix entanglement and mechanical anchorage of fibroblasts in<br />
three-dimensional collagen matrices. Mol Biol Cell 2005 Nov;16(11):5070-6.<br />
10. Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in the third dimension. Ann Bi<strong>om</strong>ed Eng 2005<br />
Nov;33(11):1469-90.<br />
11. Orr AW, Helmke BP, Blackman BR, Schwartz MA. Mechanisms of mechanotransduction.<br />
Dev Cell 2006 Jan;10(1):11-20.<br />
12. Luby-Phelps K. Cytoarchitecture and physical properties of cytoplasm: volume, viscosity,<br />
diffusion, intracellular surface area. Int Rev Cytol 2000;192:189-221.<br />
13. Pollack GH. Cells, Gels and the Engines of Life. Seattle, Washington: Ebner & Sons; 2001.<br />
14. Ling GN. Life at the Cell and Below-Cell Level: The Hidden History of a Fundamental<br />
Revolution in Biology. New York: Pacific Press; 2001.
15. Chaplin M. The Importance of Cell Water. ISIS Press Release 2004.<br />
16. Ingber DE. The architecture of life. Sci Am 1998 Jan;278(1):48-57.<br />
17. Ingber DE. The mechanochemical basis of cell and tissue regulation. Mech Chem Biosyst<br />
2004 Mar;1(1):53-68.<br />
18. Oschman J. Energy Medicine in Therapeutics and Human Per<strong>for</strong>mance. Butterworth-<br />
Heinemann; 2003.<br />
19. Horwitz AF. Integrins and health. Sci Am 1997 May;276(5):68-75.<br />
20. Oschman J. Energy Medicine The Scientific Basis. Edinburg: Churchill Livingstone; 2000.<br />
21. Ingber DE. Mechanical control of tissue growth: function follows <strong>for</strong>m. Proc Natl Acad Sci<br />
U S A 2005 Aug 16;102(33):11571-2.<br />
22. Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Churchill DL, Howe AK. Subcutaneous tissue<br />
fibroblast cytoskeletal remodeling induced by acupuncture: evidence <strong>for</strong> a<br />
mechanotransduction-based mechanism. J Cell Physiol 2006 Jun;207(3):767-74.<br />
23. Langevin HM, Churchill DL, Cipolla MJ. Mechanical signaling through connective tissue: a<br />
mechanism <strong>for</strong> the therapeutic effect of acupuncture. FASEB J 2001 Oct;15(12):2275-82.<br />
24. Jensen PV, Prentø P. Cellebiologi, Cellens organisation og livsprocesser. 2 ed. København:<br />
Gads Forlag; 2003.<br />
25. Scott JA. The role of cytoskeletal integrity in cellular trans<strong>for</strong>mation. J Theor Biol 1984 Jan<br />
21;106(2):183-8.<br />
26. Parsons J, Marcer N. Osteopathy : models <strong>for</strong> diagnosis, treatment and practice. Edinburgh:<br />
Churchill Livingstone; 2006.<br />
27. Pienta KJ, Coffey DS. Nuclear-cytoskeletal interactions: evidence <strong>for</strong> physical connections<br />
between the nucleus and cell periphery and their alteration by trans<strong>for</strong>mation. J Cell<br />
Biochem 1992 Aug;49(4):357-65.<br />
28. Pienta KJ, Coffey DS. Cellular harmonic in<strong>for</strong>mation transfer through a tissue tensegritymatrix<br />
system. Med Hypotheses 1991 Jan;34(1):88-95.<br />
29. Kumar S, Maxwell IZ, Heisterkamp A, Polte TR, Lele TP, Salanga M, et al. Viscoelastic<br />
retraction of single living stress fibers and its impact on cell shape, cytoskeletal<br />
organization, and extracellular matrix mechanics. Biophys J 2006 May 15;90(10):3762-73.<br />
30. Ingber DE. Tensegrity I. Cell structure and hierarchical systems biology. J Cell Sci 2003<br />
Apr 1;116(Pt 7):1157-73.<br />
31. Galli C, Guizzardi S, Passeri G, Macaluso GM, Scandroglio R. Life on the wire: on<br />
tensegrity and <strong>for</strong>ce balance in cells. Acta Bi<strong>om</strong>ed Ateneo Parmense 2005 Apr;76(1):5-12.
32. Ingber DE. Opposing views on tensegrity as a structural framework <strong>for</strong> understanding cell<br />
mechanics. J Appl Physiol 2000 Oct;89(4):1663-70.<br />
33. Schwarts P, Eriksen E, Thorsen K. Bone tissue - bone training. Textbook of Sports<br />
Medicine, Basic science and clinical aspects of sports injury and physical activity. Kjær M<br />
ed. 2003. p. 173-86.<br />
34. Langberg H, Skovgaard D, Petersen LJ, Bulow J, Kjaer M. Type I collagen synthesis and<br />
degradation in peritendinous tissue after exercise determined by microdialysis in humans. J<br />
Physiol 1999 Nov 15;521 Pt 1:299-306.<br />
35. Langberg H, Skovgaard D, Asp S, Kjaer M. Time pattern of exercise-induced changes in<br />
type I collagen turnover after prolonged endurance exercise in humans. Calcif Tissue Int<br />
2000 Jul;67(1):41-4.<br />
36. Langberg H, Rosendal L, Kjaer M. Training-induced changes in peritendinous type I<br />
collagen turnover determined by microdialysis in humans. J Physiol 2001 Jul 1;534(Pt<br />
1):297-302.<br />
37. Langberg H, Ellingsgaard H, Madsen T, Jansson J, Magnusson P, Aagaard P, et al.<br />
Eccentric rehabilitation exercise increases peritendinous type I collagen synthesis in humans<br />
with Achilles tendinosis. Scand J Med Sci Sports 2006 Jun 19.
8<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
indgang<br />
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7<br />
Fibroblasten hersker lokalt, men<br />
Cellerne i kroppen har en langt mere <strong>om</strong>fattende <strong>evne</strong> <strong>til</strong> at føle deres <strong>om</strong>givelser end<br />
tidligere antaget. Artiklen beskriver det teoretiske grundlag <strong>for</strong> cellernes respons på fysioterapi<br />
AF FYSIOTERAPEUTERNE TORBEN LUN D, EXAM. SCIENT,<br />
HEN NIN G LAN GBERG, CAN D. SCIENT. PH.D.<br />
ILLUSTRATIO NER TORBEN LUN D<br />
Denne artikel er en <strong>for</strong>længelse af artiklen ”Mekanisk påvirkning<br />
af cellen” (nr. 22 2006). Her beskrev vi, <strong>hvordan</strong><br />
tre fi lamenttyper med hver deres specialiserede egen<strong>skaber</strong><br />
udgjorde cytoskelettet, et fysisk ophæng,i <strong>cellens</strong><br />
indre, s<strong>om</strong> bedst beskrives ud fra tensegrity-princippet.<br />
Desuden introducerede vi, <strong>hvordan</strong> cellen reagerer på<br />
mekaniske påvirkninger, s<strong>om</strong> specifi kke<br />
manuelle teknikker eller fysisk træning<br />
En revurdering af <strong>cellens</strong> fysiske s<strong>om</strong> f.eks. løb, spring og styrketræning.<br />
egen<strong>skaber</strong> og <strong>evne</strong> <strong>til</strong> <strong>sansning</strong> Via den ekstra-cellulære matrix overføres<br />
<strong>skaber</strong> <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> <strong>for</strong>, <strong>hvordan</strong> <strong>for</strong>- kræfterne <strong>til</strong> integriner i cellemembranen,<br />
skellige fysioterapeutiske behand- der igen fører <strong>til</strong> kemiske reaktioner i<br />
linger påvirker cellerne og vævet. cellekernen (mekanotransduktion). I det<br />
følgende vil det teoretiske grundlag <strong>for</strong><br />
en <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> af, <strong>hvordan</strong> cellerne responderer på f.eks.<br />
massage, mobilisering, udspænding og styrketræning,<br />
blive gennemgået.<br />
indgang<br />
MILLIARDER ÅRS EVOLUTION<br />
De første primitive celle<strong>for</strong>mer på jorden menes at<br />
være dannet <strong>for</strong> mere end 3,4 milliarder år siden.<br />
Kerneholdige celler, s<strong>om</strong> vi kender dem i kroppen<br />
i dag, f.eks. fi broblasten kan spores to milliarder år<br />
<strong>til</strong>bage (1). Disse celler er således en væsentlig del<br />
af den tidlige evolution, en evolution, der har givet<br />
den humane krop <strong>evne</strong>n <strong>til</strong> at <strong>til</strong>passe sig ændringer i<br />
belastning på kort (over uger) og lang sigt (gennem<br />
livet og gennem generationer).<br />
Fysioterapeuter har traditionelt været fascinerede<br />
af kroppens <strong>til</strong>pasning på det makroskopiske plan og<br />
bi<strong>om</strong>ekanisk viden er blevet en af fysioterapeuters<br />
spidsk<strong>om</strong>petencer. På det makroskopiske plan bidrager<br />
nye <strong>for</strong>skningsresultater i f.eks. knæets og skulderens<br />
bi<strong>om</strong>ekanik <strong>til</strong> stadig bedre behandlings<strong>til</strong>tag og optimering<br />
af fysisk træning.<br />
Cellebiologi er derimod ikke et <strong>om</strong>råde, der har været<br />
l<strong>evne</strong>t megen opmærks<strong>om</strong>hed af behandlere generelt,<br />
heller ikke af fysioterapeuter. Der er langt fra daglig<br />
praksis <strong>til</strong> teorier <strong>om</strong> kroppens mindste bestanddele.<br />
Men der er megen betydningsfuld viden at hente. En<br />
søgning i <strong>for</strong>skningsdatabasen PubMed på søgeordet<br />
”Cell” afslører således, at der er publiceret mere end<br />
3,3 millioner artikler <strong>om</strong> celler. Alene antallet af kemiske<br />
reaktioner, s<strong>om</strong> fi nder sted i <strong>cellens</strong> cytoplasma,<br />
anslås at være over 10.000. En k<strong>om</strong>plet <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> af<br />
<strong>cellens</strong> funktion og opbygning er der<strong>for</strong> en åbenlys<br />
umulighed. N æppe én af disse kemiske processer er<br />
overfl ødige, og de er et udtryk <strong>for</strong> <strong>cellens</strong> k<strong>om</strong>pleksitet<br />
og naturens suveræne <strong>evne</strong> <strong>til</strong> biologisk <strong>til</strong>pasning.<br />
Forskning inden <strong>for</strong> cellebiologi har tidligere været
tænker globalt<br />
svær at overføre <strong>til</strong> praktisk fysioterapi, bl.a. på grund<br />
af manglende fokus på <strong>cellens</strong> fysiske strukturer. Dette<br />
rådes der bod på gennem udviklingen af nye og bedre<br />
visualiseringsteknikker.<br />
Vi har tidligere beskrevet de kontrak<strong>til</strong>e aktin-fi lamenter<br />
i <strong>cellens</strong> cytoplasma (23), men <strong>for</strong> nylig er der<br />
også påvist aktin-fi lamenter inde i selve fi broblastens<br />
kerne tæt på D NA’et, s<strong>om</strong> dermed kan påvirke spændingen<br />
og organiseringen af kernens strukturer (2). Jo<br />
mere vi lærer <strong>om</strong> cellernes, vævets og kroppens totale<br />
reaktion på behandling og træning over tid, des større<br />
logisk sammenhæng kan vi se mellem den terapeutiske<br />
intervention og behandlingsresultatet.<br />
VÆVSTILPASNING MENS DU BEHANDLER<br />
Bindevæv <strong>for</strong>bindes ofte med ligamenter, sener, ledkapsler<br />
og fascier (3), men fi ndes også i musklerne og<br />
i vores underhud. Desuden er nerver, blodkar, vener,<br />
indre organer indlejrede i et tyndt lag bindevæv.<br />
Det er der<strong>for</strong> svært at <strong>for</strong>s<strong>til</strong>le sig en fysioterapeutisk<br />
behandling, s<strong>om</strong> ikke i en eller anden grad påvirker<br />
bindevævet. Kendetegnende <strong>for</strong> alt bindevæv er en<br />
stor <strong>til</strong>pasnings<strong>evne</strong> <strong>til</strong> ændrede bi<strong>om</strong>ekaniske krav,<br />
men samtidig er der også risiko <strong>for</strong> beskadigelse og<br />
dysfunktion. Det videnskabelige fokus på bindevævet<br />
Figur 1: Skematisk <strong>for</strong>løb af bindevæv med fi broblaster<br />
og kollagene fi bre. Ved en uniaksiel belastning<br />
vil såvel fi broblastens cytoskelet s<strong>om</strong> de kollagene<br />
fi bre ensrettes. Fibroblasterne opnår kontakt med<br />
hinanden og en mere langstrakt <strong>for</strong>m samtidig med,<br />
at der sker en polarisering.<br />
har været på ligamenters og seners mekaniske egen<strong>skaber</strong><br />
i <strong>for</strong>bindelse med fysisk aktivitet og skader, mens<br />
fascier, aponeuroser, og det subkutane bindevæv ikke<br />
har været l<strong>evne</strong>t megen opmærks<strong>om</strong>hed.<br />
Forskellene i egen<strong>skaber</strong> ved de <strong>for</strong>skellige typer<br />
bindevæv ligger overvejende på det makroskopiske<br />
plan og ikke på det cellulære niveau. De celler, der<br />
producerer bindevævet (fi broblasterne), ligner s<strong>om</strong><br />
udgangspunkt hinanden, uanset i hvilket væv de fi ndes,<br />
<strong>om</strong> end der er påvist en<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
anat<strong>om</strong>isk relateret <strong>for</strong>skel i<br />
fi broblasters gener (4). ”All levels of organization are equally<br />
Celler er biologisk ak- important and we have to know<br />
tive, og deres strukturer er s<strong>om</strong>ething about all of them if we want<br />
ofte en afspejling eller en to approach life” (Szent-Györgyi 1974)<br />
reaktion på deres fysiske<br />
<strong>om</strong>givelser. Hvert sekund<br />
døgnet rundt påvirkes celler af fysiske ændringer i<br />
strukturerne <strong>om</strong>kring dem. Dette er måske den største<br />
<strong>for</strong>skel mellem traditionel mekanisk tænkning og<br />
biologiske materialers egen<strong>skaber</strong>. S<strong>om</strong> eksempel på<br />
<strong>cellens</strong> utrolige dynamik kan nævnes, at mikrotubuli<br />
fi lamenterne (en del af cytoskelettet) gennemgår en<br />
konstant nedbrydning og opbygning så hyppigt,<br />
at deres levetid er begrænset <strong>til</strong> få minutter (5). En<br />
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7 9
10<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7<br />
Figur 2. Forholdet mellem k<strong>om</strong>primerende kræfter og kræfter, der trækker i vævet, er afgørende <strong>for</strong> differentieringen mellem celletyper<br />
(fi broblast, fi brochrondocyt, eller en chrondocyt). Således kan en fi broblast skifte karakter og <strong>til</strong>passe sig det fysiske miljø,<br />
s<strong>om</strong> <strong>om</strong>giver den. Forskelle i cellerne er således udelukkende et resultat af det <strong>om</strong>givende miljø s<strong>om</strong> f.eks. i trykket på menisken.<br />
ekstrapolation af disse data <strong>til</strong> den praktiske verden<br />
vil betyde, at dele af cellernes fysiske skelet lader sig<br />
nedbryde og opbygge fl ere gange under en almindelig<br />
fysioterapeutisk behandling eller træningspas.<br />
Langt hen ad vejen er fi broblasten ansvarlig <strong>for</strong> denne<br />
<strong>til</strong>pasning af vævet.<br />
STYRER DE KOLLAGENE FIBRE<br />
Fibroblasterne stammer fra udifferentierede stamceller<br />
i fosterstadiet, også kaldet mesenkymale celler. De<br />
beskrives ofte s<strong>om</strong> isolerede, affl adede eller ten<strong>for</strong>mede<br />
celler med slanke udløbere. Ved differentiering kan de<br />
mesenkymale celler trans<strong>for</strong>meres <strong>til</strong> osteblast, chrondrocytter,<br />
fedtcelle og endelig <strong>til</strong> glat muskelcelle. I<br />
senevæv benævnes fi broblasterne ofte tendocytter<br />
eller fi broblaster (3;6).<br />
Fibroblasten er interessant, <strong>for</strong>di den er nøglek<strong>om</strong>ponent<br />
i alle <strong>for</strong>mer <strong>for</strong> bindevæv. Den udsættes<br />
<strong>for</strong> mekaniske kræfter under dagligdags aktiviteter,<br />
idræt samt ved patologiske <strong>til</strong>stande og terapeutisk<br />
behandling.<br />
Ligamenter og sener er organiseret fi brøst bindevæv.<br />
De består ofte af parallelle kollagene fi bre med<br />
langtrukne fi broblastere, alignet langs fi brene i længderetningen<br />
(7), men ved skader i vævet viser det sig, at<br />
cellerne mister deres specifi kke orientering. Resultatet<br />
er, at den kollagene matrix også mister orienteringen,<br />
og dette medfører nedsatte mekaniske egen<strong>skaber</strong> i<br />
det beskadigede væv (fi gur 1) (8).<br />
Alignment af celler i cellekulturer, der udsættes <strong>for</strong><br />
stress, er verifi ceret et utal af gange (7), men <strong>for</strong>skerne<br />
debatterer, hvor meget af cellers alignment, der er en<br />
passiv proces, og hvor meget s<strong>om</strong> er en aktiv cellulær<br />
respons på kræfterne (9;10).<br />
Fibroblastens <strong>til</strong>pasnings<strong>evne</strong> <strong>til</strong> mekaniske kræfter<br />
ses suverænt i knæets menisk. Histologiske fund viser,<br />
at en menisk indeholder en unik k<strong>om</strong>bination af både<br />
fi broblaster og chrondocytter. I meniskens centrale del<br />
fi ndes runde chrondocyt-lignende celler med en relativ<br />
stor cellekerne (s<strong>om</strong> chrondocytter), og de producerer<br />
primært kollagen type 1. De benævnes fi brochrondocytter<br />
(11;12) og er et mellemstadie mellem en<br />
chrondocyt og en fi broblast. Denne celletype fi ndes,<br />
<strong>for</strong>di de fysiske kræfter i denne del af menisken består<br />
af et ligeligt <strong>for</strong>hold mellem kræfter, s<strong>om</strong> k<strong>om</strong>primerer<br />
(stimulerer chondrocytten), og kræfter, s<strong>om</strong> trækker<br />
i vævet (stimulerer fi broblasten). Således udsættes<br />
senevævets og ligamenternes fi broblaster oftest <strong>for</strong><br />
stræk (13;14) <strong>til</strong> <strong>for</strong>skel fra fi broblaster i bruskvævet<br />
(chrondocytterne), s<strong>om</strong> i højere grad stimuleres gennem<br />
k<strong>om</strong>pression (3) (fi gur 2).
EN BLÆKSPRUTTE SOM ALDRIG SOVER<br />
Det er hovedsagelig fi broblaster, s<strong>om</strong> syntetiserer<br />
(producerer) den ekstracellulære matrix i <strong>for</strong>m af<br />
kollagen, elastin og <strong>for</strong>stadiet <strong>til</strong> protoglykaner (store<br />
sukkerproteinmolekyler) (15). Desuden organiserer og<br />
opretholder fi broblasten bindevævet under opvækst<br />
og ved skader, træning og fi brøse lidelser.<br />
In-vivo ligger fi broblasten indlejret i den ekstracellulære<br />
matrix (EC M) og udsættes således <strong>for</strong> træk,<br />
k<strong>om</strong>pression og <strong>for</strong>skydning under fysisk aktivitet,<br />
hvilket i <strong>for</strong>skellig grad påvirker fi broblastens cellulære<br />
respons. Herved ”frisættes” signalmolekyler og transskriptionsfaktorer<br />
(faktorer, der påvirker afl æsning af<br />
D NA), s<strong>om</strong> igen påvirker dannelsen af de enkelte ECMbestanddele.<br />
Transduktionen af et lokal mekanisk stimuli<br />
<strong>til</strong> et kemisk signal <strong>for</strong>egår imidlertid ad adskillige veje<br />
(16;17). Denne kobling mellem mekaniske kræfter og<br />
cellulære respons benævnes mekanotransduktion (se<br />
side 8). Meget tyder på, at størstedelen af denne transduktion<br />
<strong>for</strong>egår i <strong>cellens</strong> periferi <strong>om</strong> end kræfterne og<br />
de biokemiske signaler <strong>for</strong>planter sig i hele cellen (18).<br />
I cellemembranen fi ndes blandt andet ionkanaler s<strong>om</strong><br />
først <strong>til</strong>lader transport af diverse ioner, når membranen<br />
udsættes <strong>for</strong> et fysisk stræk, deraf navnet strækføls<strong>om</strong>me<br />
ionkanaler (18-20). Disse kanaler <strong>for</strong>modes at have<br />
speciel betydning <strong>for</strong> fi broblastens <strong>evne</strong> <strong>til</strong> at føle de<br />
mekaniske egen<strong>skaber</strong> af EC M (21).<br />
Fibroblaster har også <strong>evne</strong>n <strong>til</strong> at føle ge<strong>om</strong>etrien i<br />
cellemembranen ved at registrere kurvaturen (konkav<br />
og konveks) af membranen. Ved en bøjning i den konkave<br />
retning frigives et enzym (Rac), mens en bøjning<br />
i modsatte retning konveks åbner <strong>for</strong> en ionkanal, så<br />
en iontransport over membranen kan <strong>for</strong>egå (18). En<br />
række intracellulære proteiner har vist sig at kunne<br />
ændre på deres kobling og deres enzymaktivitet eller<br />
fritlægge bindingssteder afhængig af deres struktur<br />
(hvorvidt de er rullet sammen s<strong>om</strong> et garnnøgle eller<br />
strakt ud) (18;20) (fi gur 3). Desuden kan cytoskeletets<br />
mikrotubuli k<strong>om</strong>primeres eller strækkes, og dette<br />
ændrer det kemiske potentiale. Endnu et eksempel<br />
på, hvor <strong>om</strong>fattende transduktionsvejene er i den<br />
levende celle.<br />
Adhæsionen (sammenkædning) mellem fi broblaster<br />
og matrixen <strong>om</strong>fatter adhæsionsmolekyler i cellemembranen,<br />
kaldet integriner. De har vist sig at være de<br />
første elementer i kaskaderne af signaler, s<strong>om</strong> opfanger<br />
eksterne kræfter, og de har en nøglefunktion gennem<br />
at registrere cellefacon, spænding i cytoskeletet og<br />
andre typer af cellerespons på mekaniske stimuli og<br />
vice versa (9;16;22).<br />
Fokale adhæsioner er k<strong>om</strong>plekse samlinger af mole-<br />
kyler og <strong>om</strong>fatter blandt andet integriner. Fibronektin er<br />
bindeledet mellem de kollagene fi bre og integrinerne.<br />
Disse lange proteinkæder har vist sig at kunne ændre<br />
deres kobling, samt ændre på enzymudskillelsen afhængig<br />
af, <strong>om</strong> proteinet er rullet sammen eller rullet<br />
ud (18;20).<br />
Mekanotransduktion <strong>for</strong>egår også intracellulært,<br />
prim ært gennem det cytoskelet, s<strong>om</strong> vi tidligere<br />
har beskrevet (23), idet membranen, der <strong>om</strong>slutter<br />
kernen, indeholder ionkanaler på lige fod med celle<br />
membranen.<br />
Træk, k<strong>om</strong>pression og <strong>for</strong>skydning er de tre basal <strong>for</strong>mer<br />
<strong>for</strong> mekanisk belastning s<strong>om</strong> fi broblasten udsættes<br />
<strong>for</strong> under træning og fysioterapeutisk behandling. Det<br />
er essentielt at <strong>for</strong>stå, at så <strong>for</strong>skellige behandlingstyper<br />
s<strong>om</strong> mobilisering, massage og <strong>for</strong>skellige <strong>for</strong>mer <strong>for</strong><br />
el-terapi (ultralyd og shock wave) fungerer gennem<br />
sådanne mekaniske påvirkninger af fi broblasten.<br />
KOM MUNIKERER MED NABOCELLERNE<br />
Fibroblasten er mekanisk bundet <strong>til</strong> den ekstracellulære<br />
matrix, og har derved mulighed <strong>for</strong> at ”føle” vævspåvirkninger<br />
og spiller der<strong>for</strong> en kritisk rolle i mediering<br />
af et cellulært respons på en lang række stimuli.<br />
Når fi broblasten skal beskrives, bør dens nærmiljø,<br />
hvori den indgår, der<strong>for</strong> også medtages. Fibroblastens<br />
<strong>evne</strong> <strong>til</strong> at opfatte de lokale mekaniske kræfter hænger<br />
sammen med dens <strong>evne</strong> <strong>til</strong> at påvirke det lokale miljø.<br />
Med det store antal celler, der arbejder sammen, kan<br />
disse lokale <strong>for</strong>andringer i cellen føre <strong>til</strong> store <strong>for</strong>andringer<br />
i vævet.<br />
Mekaniske signaler fra matrixen giver feedback <strong>til</strong><br />
fi broblasten i en velkontrolleret proces. Hele vævsmekanikken<br />
afhænger således ikke kun af den enkelte<br />
celles egen<strong>skaber</strong> og molekylerne i matrixen, men<br />
også af den k<strong>om</strong>plekse organisering og interaktion<br />
s<strong>om</strong> <strong>for</strong>egår mellem grupper af celler og <strong>om</strong>kringliggende<br />
matrix (24).<br />
Fibroblastens fysiske <strong>for</strong>bindelse med matrixen bør<br />
ikke undervurderes, men fi broblasten har desuden<br />
kontakt med nabocellerne. Der er god evidens <strong>for</strong>, at<br />
fi broblaster ikke er isolerede celler, men nærmere er<br />
bundet sammen i et netværk gennem hele kroppen<br />
(25). Adskillige studier har vist, at celler i vægtbærende<br />
bindevæv er arrangeret i rækker med dendritagtige<br />
udløbere (s<strong>om</strong> nerver), s<strong>om</strong> strækker sig fra celler i en<br />
række <strong>til</strong> celle i en anden (26).<br />
Der fi ndes fl ere typer celle-celle <strong>for</strong>bindelser, hvoraf<br />
gap junctions er den hyppigste i bindevæv. Gap junctions<br />
er ionkanaler, s<strong>om</strong> muliggør overførsel af kalcium<br />
mellem celler, hvilket medfører, at et mekanisk signal<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7 11
12<br />
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7
spredes <strong>til</strong> nabocellerne. Disse intracellulære kalciumbølger<br />
<strong>for</strong>planter sig gennem disse kanaler og kan<br />
registreres over 10-20 celler fra stimulus stedet (27).<br />
Studier i cellekulturer har vist, at mekanisk stimulering<br />
af fi broblaster fra ligamenter øger denne intercellulære<br />
k<strong>om</strong>munikation (28).<br />
FIBROBLASTEN – NU I 3D<br />
Tidligere <strong>for</strong>egik <strong>for</strong>skningen i fi broblasten i 2-dimensionelle<br />
(2D) substrater, hvor fi broblasten var fi kseret <strong>til</strong><br />
underlaget, og det har givet en række begrænsninger<br />
og ført <strong>til</strong> <strong>for</strong>kerte konklusioner. Nye teknikker gør<br />
det nu muligt at studere fi broblastens egen<strong>skaber</strong> i<br />
mere in-vivo-lignende 3D-miljøer, hvor fi broblasten<br />
er <strong>om</strong>givet af den ekstracellulær matrix s<strong>om</strong> kollagen<br />
og fi brin, og hvor fi broblasten kan udsættes <strong>for</strong> stræk<br />
(tension), k<strong>om</strong>pression eller <strong>for</strong>skydning (shear stress)<br />
i fl ere retninger samtidig. I sådanne studier, udviser<br />
fi broblasten en mere k<strong>om</strong>pleks respons og markant<br />
anderledes ge<strong>om</strong>etri end på 2D overfl ader (24;29;30)<br />
Fibroblaster i ligamenter har ikke s<strong>om</strong> tidligere antaget<br />
en ens og ten<strong>for</strong>met morfologi og ligger ikke på lange<br />
rækker i et lineært mønster, men udviser i stedet et<br />
k<strong>om</strong>pleks 3-dimensionel mønster, hvor cellerne er<br />
fl ettet og snoet ind i hinanden. Dette arrangement<br />
er langt mere <strong>om</strong>fattende og k<strong>om</strong>pleks end tidligere<br />
beskrevet (29).<br />
I 3D systemerne er det desuden muligt at studere<br />
såvel cellevandring s<strong>om</strong> 3D remodulering af matrixen.<br />
Dette giver et mere realistisk billede af fi broblastens<br />
dynamiske funktion i den humane krop.<br />
HOMEOSTASE I VÆVET<br />
Mekanisk belastning spiller en afgørende rolle i bevarelsen<br />
af vævets h<strong>om</strong>eostase (ligevægt). Bindevævet<br />
i kroppen <strong>for</strong>tjener speciel opmærks<strong>om</strong>hed, <strong>for</strong>di det<br />
konstant udsættes <strong>for</strong> mekanisk belastning og s<strong>om</strong> et<br />
resultat responderer med ændringer af dets struktur og<br />
funktion. Disse <strong>for</strong>andringer <strong>til</strong>vejebringes overvejende<br />
af bindevævets fi broblaster. Disse celler konverterer<br />
mekanisk belastning via mekanotransduktion <strong>til</strong> en<br />
lang række biologiske processer, herunder ekspression<br />
af talrige gener inklusiv de gener, der ansvarlig <strong>for</strong><br />
<strong>til</strong>pasningen af EC M.<br />
Mekanotransduktion sker <strong>for</strong>di belastning <strong>for</strong>planter<br />
sig i kroppen <strong>til</strong> knogler, muskler, sener, fascier via den<br />
ekstra cellulære matrix, integriner og celle-celle <strong>for</strong>bindelser<br />
<strong>til</strong> cytoskelettet og endelig cellekernen.<br />
På jorden udsættes vævet konstant <strong>for</strong> tyngdekraften.<br />
De fl este individuelle celler i kroppen inklusiv<br />
fi broblasten er <strong>for</strong> små <strong>til</strong> at registrere tyngdekraften,<br />
medmindre cellen indeholder tunge organeller, s<strong>om</strong><br />
i det indre øre. Cellen føler således tyngdekraft gennem<br />
koblingen <strong>til</strong> den <strong>om</strong>kringliggende ekstracellulære<br />
matrix og <strong>om</strong> end tyngdekraften s<strong>om</strong> sådan er<br />
meget lille, <strong>for</strong>stærkes den under bevægelse, og det<br />
kan i knogler, ledbånd og sener resultere i store samlede<br />
k<strong>om</strong>primerende eller <strong>for</strong>længende kræfter (2-10<br />
gange kropsvægten i akillessenen under løb eller hop).<br />
Denne mekaniske belastning er en <strong>for</strong>udsætning <strong>for</strong> at<br />
opretholde h<strong>om</strong>eostase i vævet. Fibroblasten føler altså<br />
de påvirkninger (de<strong>for</strong>mationer), s<strong>om</strong> den ekstracellulære<br />
matrix udsættes <strong>for</strong> under mekanisk stress og<br />
oversætter disse in<strong>for</strong>mationer <strong>til</strong> et adaptivt respons<br />
<strong>for</strong> eksempel øget kollagenproduktion og ensretning<br />
af fi brillerne. Cellulær mekanotransduktion kan ikke<br />
<strong>for</strong>stås isoleret eller defi neres fuldstændig ud fra mekanoføls<strong>om</strong>me<br />
molekyler. Cellens <strong>sansning</strong> af mekaniske<br />
kræfter afhænger af den ar-<br />
kitektoniske kontekst, s<strong>om</strong><br />
cellen lever i. Det cellulære<br />
respons vil blive styret af,<br />
<strong>hvordan</strong> mekaniske kræfter<br />
er distribueret i organet og<br />
i det væv, der <strong>om</strong>giver det,<br />
samt af den eksisterende<br />
sp æ nding s<strong>om</strong> findes i<br />
EC M, cellen, cytoskelettet<br />
og membranen. Vores <strong>evne</strong> <strong>til</strong> at føle mekaniske kræfter<br />
på celleniveau er der<strong>for</strong> en direkte manifestation af,<br />
<strong>hvordan</strong> vores kroppe er konstruerede.<br />
UDFORDRINGEN I FREMTIDEN<br />
I denne artikel har fokus været på mekanotransduktion<br />
i <strong>for</strong>bindelse med raskt væv. En lang række lidelser<br />
ikke mindst i bevægeapparatet s<strong>om</strong> <strong>for</strong> eksempel<br />
osteoporose, reumatoid artrit, artrose og Dupytrens<br />
kontraktur skyldes imidlertid en unormal celle- og<br />
vævsstruktur (32) og kræver en revurdering af den<br />
humane patofysiologi (32) .<br />
Ud<strong>for</strong>dringen i fremtidens <strong>for</strong>skning bliver at <strong>for</strong>stå,<br />
<strong>hvordan</strong> fi broblasten målretter sit adaptive ”respons”<br />
ud fra de mange mekanotransduktionssignaler. Mekanotransduktion<br />
<strong>for</strong>egår ikke isoleret, men nærmere ud<br />
fra et integreret netværk af <strong>for</strong>skellige signalveje s<strong>om</strong><br />
både inkluderer molekylære mekanismer, mediatorer,<br />
cytokiner og vækstfaktorer, og dermed skabes en endnu<br />
større <strong><strong>for</strong>ståelse</strong> <strong>for</strong>, <strong>hvordan</strong> <strong>for</strong>skellige fysioterapeutiske<br />
behandlinger påvirker cellerne og vævet.<br />
En <strong>om</strong>fattende litteraturliste <strong>til</strong> artiklen kan downloades<br />
fra fysio.dk ->artikelbilag<br />
grund<strong>for</strong>skning<br />
”The cells and growth factors necessary<br />
to pr<strong>om</strong>ote tissue regeneration are<br />
already present in the tissue; only the<br />
correct physical signals are missing, and<br />
these can be provided as a <strong>for</strong>m of<br />
“mechanotherapy”” (Ingber 2006)(31)<br />
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7 13
Referenceliste <strong>til</strong> ”Fibroblasten hersker lokalt, men tænker globalt”<br />
Fysioterapeuten nr. 9, 2007<br />
Forfattere Torben Lund og Henning Langberg<br />
Kontakt: lund@fysiolab.dk langberg@fysiolab.dk<br />
(1) Foltmann B. Det ufattelige liv, tanker <strong>om</strong> biologi og erkendelse. 1 ed. Gyldendal; 2000.<br />
(2) Storch KN, Taatjes DJ, Bouffard NA, Locknar S, Bishop NM, Langevin HM. Alpha smooth<br />
muscle actin distribution in cytoplasm and nuclear invaginations of connective tissue<br />
fibroblasts. Histochem Cell Biol 2007 Feb 20.<br />
(3) Benjamin M, Ralphs JR. The cell and developmental biology of tendons and ligaments. Int<br />
Rev Cytol 2000;196:85-130.<br />
(4) Rinn JL, Bondre C, Gladstone HB, Brown PO, Chang HY. Anat<strong>om</strong>ic demarcation by<br />
positional variation in fibroblast gene expression programs. PLoS Genet 2006 Jul;2(7):e119.<br />
(5) Mitchison T, Kirschner M. Dynamic instability of microtubule growth. Nature 1984 Nov<br />
15;312(5991):237-42.<br />
(6) Wang JH. Mechanobiology of tendon. J Bi<strong>om</strong>ech 2006;39(9):1563-82.<br />
(7) Wang JH, Jia F, Gilbert TW, Woo SL. Cell orientation determines the alignment of cellproduced<br />
collagenous matrix. J Bi<strong>om</strong>ech 2003 Jan;36(1):97-102.<br />
(8) Weiss JA, Woo SL, Ohland KJ, Horibe S, Newton PO. Evaluation of a new injury model to<br />
study medial collateral ligament healing: primary repair versus nonoperative treatment. J<br />
Orthop Res 1991 Jul;9(4):516-28.<br />
(9) Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in the third dimension. Ann Bi<strong>om</strong>ed Eng 2005<br />
Nov;33(11):1469-90.<br />
(10) Wang JH, Yang G, Li Z, Shen W. Fibroblast responses to cyclic mechanical stretching<br />
depend on cell orientation to the stretching direction. J Bi<strong>om</strong>ech 2004 Apr;37(4):573-6.<br />
(11) Aufderheide AC, Athanasiou KA. Mechanical stimulation toward tissue engineering of the<br />
knee meniscus. Ann Bi<strong>om</strong>ed Eng 2004 Aug;32(8):1161-74.<br />
(12) Lin Z, Willers C, Xu J, Zheng MH. The chondrocyte: biology and clinical application.<br />
Tissue Eng 2006 Jul;12(7):1971-84.<br />
(13) Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Iatridis JC, Howe AK. Dynamic fibroblast<br />
cytoskeletal response to subcutaneous tissue stretch ex vivo and in vivo. Am J Physiol Cell<br />
Physiol 2005 Mar;288(3):C747-C756.<br />
(14) Wang JH, Thampatty BP, Lin JS, Im HJ. Mechanoregulation of gene expression in<br />
fibroblasts. Gene 2007 Jan 31.
(15) Culav EM, Clark CH, Merrilees MJ. Connective tissues: matrix c<strong>om</strong>position and its<br />
relevance to physical therapy. Phys Ther 1999 Mar;79(3):308-19.<br />
(16) Chen CS, Mrksich M, Huang S, Whitesides GM, Ingber DE. Ge<strong>om</strong>etric control of cell life<br />
and death. Science 1997 May 30;276(5317):1425-8.<br />
(17) Huang H, Kamm RD, Lee RT. Cell mechanics and mechanotransduction: pathways, probes,<br />
and physiology. Am J Physiol Cell Physiol 2004 Jul;287(1):C1-11.<br />
(18) Vogel V, Sheetz M. Local <strong>for</strong>ce and ge<strong>om</strong>etry sensing regulate cell functions. Nat Rev Mol<br />
Cell Biol 2006 Apr;7(4):265-75.<br />
(19) Orr AW, Helmke BP, Blackman BR, Schwartz MA. Mechanisms of mechanotransduction.<br />
Dev Cell 2006 Jan;10(1):11-20.<br />
(20) Ingber DE. Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again. FASEB J<br />
2006 May;20(7):811-27.<br />
(21) Sarasa-Renedo A, Chiquet M. Mechanical signals regulating extracellular matrix gene<br />
expression in fibroblasts. Scand J Med Sci Sports 2005 Aug;15(4):223-30.<br />
(22) Chiquet M, Renedo AS, Huber F, Fluck M. How do fibroblasts translate mechanical signals<br />
into changes in extracellular matrix production? Matrix Biol 2003 Mar;22(1):73-80.<br />
(23) Lund T, Langberg H. Mekanisk påvirkning af cellen. Fysioterapeuten 2006;22:4-8.<br />
(24) Grinnell F. Fibroblast biology in three-dimensional collagen matrices. Trends Cell Biol<br />
2003 May;13(5):264-9.<br />
(25) Langevin HM, Cornbrooks CJ, Taatjes DJ. Fibroblasts <strong>for</strong>m a body-wide cellular network.<br />
Histochem Cell Biol 2004 Jul;122(1):7-15.<br />
(26) Grinnell F, Ho CH, Tamariz E, Lee DJ, Skuta G. Dendritic fibroblasts in three-dimensional<br />
collagen matrices. Mol Biol Cell 2003 Feb;14(2):384-95.<br />
(27) Ko KS, McCulloch CA. Intercellular mechanotransduction: cellular circuits that coordinate<br />
tissue responses to mechanical loading. Biochem Biophys Res C<strong>om</strong>mun 2001 Aug<br />
3;285(5):1077-83.<br />
(28) Jones BF, Wall ME, Carroll RL, Washburn S, Banes AJ. Ligament cells stretch-adapted on<br />
a microgrooved substrate increase intercellular c<strong>om</strong>munication in response to a mechanical<br />
stimulus. J Bi<strong>om</strong>ech 2005 Aug;38(8):1653-64.<br />
(29) Chi SS, Rattner JB, Sciore P, Boorman R, Lo IK. Gap junctions of the medial collateral<br />
ligament: structure, distribution, associations and function. J Anat 2005 Aug;207(2):145-54.<br />
(30) Jiang H, Grinnell F. Cell-matrix entanglement and mechanical anchorage of fibroblasts in<br />
three-dimensional collagen matrices. Mol Biol Cell 2005 Nov;16(11):5070-6.
(31) Ingber DE, Mow VC, Butler D, Niklason L, Huard J, Mao J, et al. Tissue engineering and<br />
developmental biology: going bi<strong>om</strong>imetic. Tissue Eng 2006 Dec;12(12):3265-83.<br />
(32) Ingber DE. Mechanobiology and diseases of mechanotransduction. Ann Med<br />
2003;35(8):564-77.