Viden om cellens evne til sansning skaber forståelse for, hvordan ...

Nr. 9/ maj /2007
89. årgang
Genoptræning
Johnny Kuhr har besøgt
et sygehus og en
kommune for at se på
genoptræningsplaner.
Side 14
Fysioterapeuten
Cellen
Viden om cellens evne til sansing
skaber forståelse for, hvordan
fysioterapeutisk behandling
påvirker celle og væv.
SIDE 8
www.fysio.dk

4
grundforskning
indgang
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006
Mekanisk
påvirkning af cellen
Ny indsigt i cellens opbygning skaber forståelse for effekten
af fysioterapi på for eksempel muskler, sener og bindevæv
AF TORBEN LUND, FYSIOTERAPEUT, EXAM. SCIENT OG
HENNING LANGBERG, FYSIOTERAPEUT, CAND.SCIENT.,
PH.D.
ILLUSTRATION KRISTOF BIEN OG TORBEN LUND
I denne artikel introduceres den nyeste viden om, hvordan
den levende celle påvirkes af eksterne mekaniske
kræfter. Et fællestræk ved mange fysioterapeutiske
teknikker er, at de virker gennem en mekanisk påvirkning
af patientens krop og forskellige vævstyper (1).
Specifi k manuel terapi i form af mobilisering, massage,
tværmassage, udspænding, akupunktur, osteopatiske
teknikker som myofascial release, mm. er teknikker, som
åbenlyst påvirker vævet og dermed cellerne og den
ekstracellulære matrix i form af stræk, vrid, rotation
og kompression.
Tidligere forskning har overvejende haft til formål at
måle effekten af behandlingen på f. eks. smerte, blodgennemstrømning
og lokal metabolisme
indgang
mere end at kortlægge de mekanismer,
Forskningen i cellebiologi giver som ligger til grund for denne effekt.
en vigtig brik i forståelsen af effek- Hermed kommer den kliniske evidens ofte
ten af behandlingsmetoder som til at stå alene uden fokus på, hvordan
for eksempel myofascial release, denne effekt er opnået.
udspænding og akupunktur tek- Der foreligger således endnu ingen
nikker. Fysioterapeuten bringer i fuldstændig forståelse af mekanismerne
den kommende tid en række artik- bag effekten af bl.a. massage på et miler,
der sætter fokus på den del af kroskopisk plan (2). Dette til trods for at
grundforskningen, der er relevant en sådan indsigt ville kunne målrette den
for faget.
fysioterapeutiske behandling af forskellige
væv og forskellige patologier og tilføre
faget evidens på et mikroskopisk plan. Trods intens
forskning i knoglers, musklers og seners adaptation til
fysisk træning, mangler der forsat viden om, hvordan
cellerne reagerer på mekaniske stimuli ved træning (3).
En af årsagerne til den manglende basale cellebiologiske
indsigt har i høj grad været en mangel på egnede
metoder, men også et resultat af at grundforskningen
i cellebiologi gennem fl ere årtier har været domineret
af en reduktionistisk tankegang med fokus på molekylærbiologi
og de seneste år kortlægning af DNA.
Herved har cellens mekaniske egenskaber ikke været
levnet megen opmærksomhed (4).
I enkelte forskerkredse er der i de seneste år imidlertidig
blevet forsket intenst i, hvordan en kunstig
fremstillet mekanisk påvirkning af individuelle celler
Dette er den første af en række artikler, der
formidler internationale forskningsresultater
med relevans for anvendt fysioterapi. Der
tages blandt andet udgangspunkt i kroppens
mindste bestanddele, og teorierne er derfor
blandt andet hentet fra grundforskningen i
cellebiologi. Teorierne vil, i det omfang det
er muligt, blive relateret til fysioterapeutiske
behandlingsformer som: massage, myofascial
release, mobilisering, osteopati, akupunktur,
men også træning og udspænding. I denne
artikel præsenteres ny viden om den levende
celles fysiske opbygning og dens evne til at
føle mekaniske påvirkninger.

på det mikroskopiske plan også medfører biologisk
respons. Cellens signaler kommer således ikke kun
fra proteiner og molekyler, men overskygges af og til
af de signaler, som kommer fra det fysiske miljø og
mekaniske påvirkninger (5).
PÅVIRKNING AF KEMIEN I CELLEN
En lang række teknikker har gennem tiden været
benyttet til at klarlægge cellers respons på mekanisk
påvirkning. Alle teknikker har det tilfælles, at de kan
påvirke en enkelt celle ad gangen under kontrollerede
forhold.
Denne forskning foregår i cellekulturer og bekræfter,
at mekanisk påvirkning har direkte indfl ydelse på næsten
alle cellens funktioner som mobilitet, proteinsyntese,
gen-ekspression, vækst, differentiering, overlevelse og
død. Mekanisk påvirkning af cellen medfører således
ikke kun ændring af cellens facon, men har også indfl
ydelse på den cellulære biokemi (6;7).
Når der er tale om et mekanisk stimuli kaldes denne
form for cellulær signaltransduktion for mekanotransduktion.
Hidtil er forskningen, i hvordan mekaniske
kræfter påvirker cellerne, foregået i isolerede cellekulturer.
Traditionelt forskes der i et to-dimensionelt miljø,
hvor en isoleret celle er fi kseret til et fast underlag f.eks.
silikone, men i takt med øget viden om cellens interaktion
med dens omgivelser (naboceller og den ekstra
cellulære matrix) er der udviklet nye teknikker, og celler
studeres nu overvejende i tre dimensioner (8-10)
Det næste svære skridt er herefter at klarlægge,
hvordan celler responderer på mekaniske påvirkninger
i forskellige vævstyper (sene-, ligament-, muskel-,
knoglevæv mm.). Vævene kan imidlertid i kliniske
sammenhænge ikke betragtes isoleret, og den store
forskningsmæssige udfordring ligger i at analysere og
forstå, hvordan cellulær mekanotransduktion påvirker
hele organer og endelig det enkelte menneske (se
fi g. 1).
I de seneste år er det blevet muligt at analysere
mekanotransduktion på levende dyr og sågar på mennesker
(3). Forskningsresultater, som efterfølgende
kan overføres til klinisk praksis og dermed direkte få
indfl ydelse på den fysioterapeutiske behandling.
Mekanotransduktion er imidlertid ikke begrænset
til celler og væv i bevægeapparatet. Blandt andet hele
vores kredsløb, hørelsen, og balancen er regulerede af
følsomme mekanoreceptorer (4,11).
For at forstå begrebet mekanotransduktion er det
imidlertid nødvendig med en revideret opfattelse af
den levende celles anatomi. For først herved opnås
grundforskning
Figur 1. Skematisk oversigt
over kroppens strukturelle
biologiske hierarki. Øverst
før udspænding og nederst
under udspænding. Hvert
niveau repræsenterer et
selvstændig forskningsfelt,
og udfordringen er og bliver i
fremtiden at overføre evidens
fra et niveau til et andet.
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006 5

6
grundforskning
Agranulært
endoplasmatisk
Mitokondrie
Fastsiddende
ribosom
Golgi-apparat
Cellemembran
(plasmamembran)
Cytosol
Lysosomer
Vesikel
Integriner
Aktinfi lamenter
Celle kerne
Intermediafi lamenter
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006
Frie ribosomer
Proteintråde
Kernelegeme
Kernemembran
Granulært
endoplamatisk
reticlum
Figur 2. En typisk grafi sk fremstilling af den menneskelige celle
isoleret fra omgivelserne. I dette tilfælde imidlertid tegnet med
proteintråde. Fra: Menneskets Fysiologi Hvile og arbejde. 2.
udgave 2005. Med tilladelse fra FADL´s Forlag.
Mikrotubuli
Ekstra cellulær matrix
Figur 3. En realistisk fremstilling af cellen med cytoskeletet
som via integriner i cellemembranen forbindes med den ekstra
cellulære matrix. Herved kan eksterne kræfter overføres
til cellekernen. Muskelkontraktioner kan således igangsætte
processer i cellekernen og dermed bidrage til f.eks. hypertrofi i
musklerne som respons på træning. Illustreret med inspiration
fra Parsons s. 79 (26) og Jensen s. 197 (24).
en logisk sammenhæng mellem påvirkning af ydre
mekaniske kræfter og det cellulære respons.
CELLEN LIGNER IKKE EN BALLON
Den dominerende opfattelse er, at den levende celle er
en ballon fyldt med vand, hvor organeller (cellekerne,
centrioler, mitrokrondrier, ribosomer mm.) fl yder rundt
i cytoplasmaet. Cellemembranen beskrives som en
dobbeltlaget lipidbarriere, der adskillelser cellens indre
og ydre miljø. Den har til opgave at regulere, hvilke
stoffer der passerer ind og ud af cellen (fi g 2).
Dette er en opfattelse, som har præget biologisk
forskning i årtier og fortsat er at fi nde i mange lærebøger
på højere læreanstalter. Dette billede af den levende celle
er imidlertid ikke brugbart til en forståelse af, hvordan
mekaniske kræfter regulerer aktivitet i cellen, idet den
ikke tager højde for væsentlige strukturers funktion.
De tekniske muligheder bliver konstant forbedret, og
jo tættere forskere kommer på cellen, jo fl ere strukturer
kan opserveres og analyseres. Vi ved nu, at cellen er
fyldt med fi lamenter og fi bre, og at pladsen er stærkt
begrænset (12). Ikke nok med det, fl ere forskere peger
på, at det vand, som cellen indeholder, er bundet til
proteinstrukturerne i cellen (13-15).
CELLEN HAR ET SKELET
Store teknologiske fremskridt i form af nanoteknologi,
mikromanipulation og biologisk billeddannelse har de
seneste 5-10 år kunnet påvise, at den tidligere beskrivelse
af den levende celle ikke er korrekt. I stedet er
det vist, at cellens indre er koblet sammen via et fi nt
netværk af molekyler også kaldet celleskelettet eller
cytoskelettet. Cytoskelettet hænger tæt sammen med
den ekstra cellulære matrix. Dette netværk forbinder
cellekernen med indersiden af cellemembranen og
stabiliserer cellen mekanisk, så cellen kan genere aktive
kontraktioner på lige fod med det, vi kender fra
muskler (16;17).
I levende væv overføres mekanisk stress normalt til
cellen via den ekstracellulære matrix, som holder cellerne
sammen og sørger for mekanisk støtte til vævet. De
mekaniske kræfter overføres til celleskelettet via såkaldte
integriner i celleoverfl aden. Disse transmembrane receptorer
fungerer som koblinger mellem cellens indre
og den ekstracellulær matrix via cytoskelettet (18-20).
Det er interessant, at celler fra forskellige vævstyper
(knogler, sener, brusk mm.) er specialiserede, hvilket
blandt andet kan ses på den måde, de er koblet til den
ekstra cellulære matrix på (21).
Dette kan bidrage til forståelsen af f.eks. de mekanismer,
som ligger bag akupunktur. Helene M. Langevin
har således for nylig påvist, at rotationer af en

akupunkturnål medfører, at de tilstødende kollagene
fi bre i den løse underhud vikles om nålen. Via de kollagene
fi bres kobling med integriner og cytoskelettet
i fi broblasterne, har hun målt cellulære forandringer
fl ere centimeter fra indstiksstedet. Denne påvirkning
er resultatet af mekanotransduktion (22;23).
CELLENS MUSKLER
Cytoskelettet består af tre typer protein fi lamenter
nemlig mikrofi lamenter, mikrotubli og intermediære
fi lamenter. Mikrofi lamenterne er cellens ”muskler”. De
skaber spænding og trækker aktivt bl.a. cellemembranen
mod cellekernen. Mikrofi lamenterne har fået deres navn
på grund af deres tykkelse (ca. 5-7 nm), men kaldes
også for aktinfi lamenter på grund af deres evne til at
kontrahere sig. Aktinfi lamenterne kan i visse celletyper
have en højt organiseret og specialiseret struktur. Herved
kan hurtige og kraftfulde formforandringer opnås,
som vi kender fra muskelkontraktioner.
Aktinfi lamenterne er direkte bundet til de førnævnte
integriner og er overvejende perifert placerede. Der er
således direkte sammenhæng mellem den ekstracellulære
matrix og den kontraktile del af cytoskelettet.
Mikrotubuli er den stive del og dermed cytoskelettets
”knogler”. Deres kraft virker modsat mikrofi lamenterne
ved at modvirke den indadrettede træk sammen med
den ekstracellulære matrix og dette sikrer, at cellen
ikke kollapser (16). Mikrotuboli forløberfra centrum af
cellen nær kernen ud til cellens periferi. Mikrotubuli
DEFINITIONER
Den ekstracellulære matrix er det materiale,
der omgiver celler. Ekstracellulær matrix består
af en grundsubstans af især store molekyler,
kollagen og elastin.
Mekanotransduktion er fællesbetegnelsen for
de mekaniske kræfter, som påvirker levende
celler, og som fører til en kemisk reaktion i
cellerne.
Integriner består af en stor familie af transmembrane
sensorer, som formidler signaler
gennem proteiner i den ekstracellulære matrix
i cellens indre.
Tensegrity er en sammentrækning af tension
og integrity. Et begreb som oprindeligt er
brugt i bygningsarkitekturen, men som også
kan benyttes i beskrivelsen af de fysiske komponenter,
der stabiliserer cellemembranen på
den levende celle.
grundforskning
er desuden ansvarlige for den indre organisation, det
vil sige fastholdelse og transport af organeller i cellen
(24).
Den sidste komponent af cytoskelettet er de intermediære
fi lamenter. De har fået deres navn, fordi
de er tykkere end aktinfi lamenterne og tyndere end
mikrotubuli. Disse fi lamenter integrerer de øvrige to
typer og holder cellekernen på plads.
Ordet cytoskelet antyder måske, at
der er tale om et relativt fasttømret ”stil-
fakta om...
lads”, men det er bestemt ikke tilfældet.
Cytoskelettet er i de fl este celler under På Donald Ingbers hjemmeside er
konstant remodulering, hvor de forskellige det muligt at se animerede fi gurer
elementer i cellen forkortes, forlænges af cellen og dermed tensegrity-
og ændrer position. Donald Ingber og princippet. Her kan man også
hans gruppe har ved hjælp af mikropi- downloade mange af hans artikler.
petter kunne påvise, at et mekanisk træk http://web1.tch.harvard.edu/re-
i celleoverfl aden øjeblikkeligt medførte search/ingber/homepage.htm.
strukturændringer i cellekernen (16).
Andre har tidligere defi neret cytoskelettets
funktion således: cytoskelettet funktion er
at koble cellekernen og plasmamembranen sammen,
så ydre stimuli transmitteres til cellekernen, og der kan
påbegyndes et passende respons (25).
Samlet set er der således klar evidens for en fysisk
kobling mellem cellemembran, cytoskelettet og cellekernen(27;28)
Heller ikke cytoskelettets mekaniske egenskaber er
forbigået forskeres nysgerrighed. Der er for nylig lykkedes
forskere at påvise viskoelastiske egenskaber hos
cytoskelettet på lige fod med det, som vi kender fra
muskel-sene komplekset(29)
CELLEN LIGNER GLOBEN I STOKHOLM
Viden fra bygningsarkitektur har bidraget til en bedre
forståelse af den levende celles tredimensionelle arkitektur.
Det hedder tensegrity og er en sammentrækning
af tension (spænding) og integrity (integritet).
Tensegrity anvendes normalt om et bygningsmæssigt
princip (den geodætiske kuppel som f.eks. Globen i
Stokholm). Teorien bruges til at beskrive tredimensionelle
strukturer, hvis stabilitet primært afhænger af en
konstant balance mellem spænding og kompression
og mellem kræfter, der udvider og samler strukturen
(se fi gur 4). Begrebet er siden hen overført til den
biologiske verden bl.a. til at beskrive arkitekturen i den
levende celle (16;30;31)
I starten blev teorien beskrevet ud fra teoretiske
beregninger, men avanceret fototeknik har gjort det
muligt at påvise, at cytoskelettet er konstrueret ud fra
teorien om tensegrity (17).
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006 7

8
grundforskning
Fysioterapeuten. nr. 22. december 2006
Figur 4. Simpel skematisk tegning af tensegrity princippet.
På denne måde har mekaniske kræfter fra den ekstracellulære
matrix fysisk forbindelse med cellekernen.
Ifølge teorien vil celler kun være i stand til at opfange
ydre påvirkninger, hvis cytoskelettet opretholder cellemembranen
med en hvis grundspænding. Tensegrity
princippet indebærer, at en påvirkning et givent sted
på cellemembranen også giver anledning til respons
et andet sted. Således vil eksterne påvirkninger som
muskelkontraktioner kunne igangsætte processer i
cellekernen og muliggøre, at muskler f.eks. reagerer
med hypertrofi som respons på træning.
Tensegrity teorien har fået så stor udbredelse, at
det betragtes som et nyt mekanisk paradigme, som
midlertidig også er blevet kritiseret (32). Teorien benyttes
overvejende inden for cellebiologi, men er også at
fi nde i behandlerverdenen. Osteopater har i fl ere år
brugt tensegrity teorien til at forklare mekanismerne
bag manuelle teknikker (26).
CELLENS RESPONS PÅ TRÆNING
Det er nu alment accepteret, at cellefunktioner reguleres
af mekaniske kræfter, som blandt andet påvirker
celledifferentiering, celleformering og gener (31). Som
ovenfor beskrevet vil en fysisk påvirkning af cellen i
forbindelse med en ydre mekanisk påvirkning kunne
være starten til en induktion af cellulære processer.
Dette er kendt fra knogler (33) og fra muskler, hvor
træning påvirker muskelcellen og inducerer syntese
af kontraktive proteiner og resulterer i hypertrofi af
musklen. Egen forskning har også vist, at langvarig
belastning resulterer i en nydannelse af akillessenens
strukturelle proteiner (kollagen) (34-37). Denne kobling
af mekanisk belastning og cellulært respons sker som
et resultat af cellens tensegrity.
Cellernes respons på træning og immobilisering vil
blive udførligt beskrevet i en senere artikel.
NY INDSIGT I VÆVSADAPTATION
Forskningen i cellebiologi kan derfor bidrage til en øget
indsigt i blandt andet musklers og seners tilpasning til
træning og daglig funktion. Den levende celles fysiske
strukturer er dermed blevet vigtige brikker i forståelsen
af de grundlæggende sammenhænge mellem celleform
og cellefunktion, og mellem fysiske kræfter og
de biokemiske reaktioner.
For fysioterapeuter er biomekaniske overvejelser
på det makroskopiske plan en selvfølge. Med denne
cellulære tensegrity teori er der skabt teoretisk kobling
mellem biomekanik og kroppens mindste bestanddele,
de levende celler. Fremtiden vil give en dybere forståelse
af, hvordan fysioterapeutiske interventioner påvirker
kroppens celler og derigennem igangsætter de biokemiske
processer, der er afgørende for behandlingens
helbredende effekt.
I næste artikel præsenteres opdaterede informationer
om den mest centrale del af bindevævet, nemlig
fi broblasten. I denne sammenhæng uddybes begrebet
mekanotransduktion.
Korrespondance:
Torben Lund: lund@fysiolab.dk
Henning Langberg: langberg@fysiolab.dk
UDDRAG AF REFERENCELISTE
Den komplette referenceliste kan downloades fra fysio.
dk->bilag til artikler
6. Alenghat FJ, Ingber DE. Mechanotransduction: all
signals point to cytoskeleton, matrix, and integrins.
Sci STKE 2002 Feb 12;2002(119):E6.
10. Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in
the third dimension. Ann Biomed Eng 2005
Nov;33(11):1469-90.
17. Ingber DE. The mechanochemical basis of cell
and tissue regulation. Mech Chem Biosyst 2004
Mar;1(1):53-68.
22. Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Churchill
DL, Howe AK. Subcutaneous tissue fi broblast cytoskeletal
remodeling induced by acupuncture:
evidence for a mechanotransduction-based mechanism.
J Cell Physiol 2006 Jun;207(3):767-74.
30. Ingber DE. Tensegrity I. Cell structure and hierarchical
systems biology. J Cell Sci 2003 Apr 1;116(Pt
7):1157-73.
31. Galli C, Guizzardi S, Passeri G, Macaluso GM,
Scandroglio R. Life on the wire: on tensegrity
and force balance in cells. Acta Biomed Ateneo
Parmense 2005 Apr;76(1):5-12.

Mekanisk påvirkning af cellen
Referenceliste til artikel bragt i Fysioterapeuten nr. 22 2006. Af Torben Lund og Henning Langberg
1. Lederman E. The Science and Practice of Manual Therapy. second ed. Elsevier Churchill
Livingstone; 2005.
2. Dryden T, Baskwill A, Preyde M. Massage therapy for the orthopaedic patient: a review.
Orthop Nurs 2004 Sep;23(5):327-32.
3. Ingber DE. Tissue adaptation to mechanical forces in healthy, injured and aging tissues.
Scand J Med Sci Sports 2005 Aug;15(4):199-201.
4. Ingber DE. Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again. FASEB J
2006 May;20(7):811-27.
5. Janmey PA, Weitz DA. Dealing with mechanics: mechanisms of force transduction in cells.
Trends Biochem Sci 2004 Jul;29(7):364-70.
6. Alenghat FJ, Ingber DE. Mechanotransduction: all signals point to cytoskeleton, matrix, and
integrins. Sci STKE 2002 Feb 12;2002(119):E6.
7. Ko KS, McCulloch CA. Intercellular mechanotransduction: cellular circuits that coordinate
tissue responses to mechanical loading. Biochem Biophys Res Commun 2001 Aug
3;285(5):1077-83.
8. Grinnell F. Fibroblast biology in three-dimensional collagen matrices. Trends Cell Biol
2003 May;13(5):264-9.
9. Jiang H, Grinnell F. Cell-matrix entanglement and mechanical anchorage of fibroblasts in
three-dimensional collagen matrices. Mol Biol Cell 2005 Nov;16(11):5070-6.
10. Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in the third dimension. Ann Biomed Eng 2005
Nov;33(11):1469-90.
11. Orr AW, Helmke BP, Blackman BR, Schwartz MA. Mechanisms of mechanotransduction.
Dev Cell 2006 Jan;10(1):11-20.
12. Luby-Phelps K. Cytoarchitecture and physical properties of cytoplasm: volume, viscosity,
diffusion, intracellular surface area. Int Rev Cytol 2000;192:189-221.
13. Pollack GH. Cells, Gels and the Engines of Life. Seattle, Washington: Ebner & Sons; 2001.
14. Ling GN. Life at the Cell and Below-Cell Level: The Hidden History of a Fundamental
Revolution in Biology. New York: Pacific Press; 2001.

15. Chaplin M. The Importance of Cell Water. ISIS Press Release 2004.
16. Ingber DE. The architecture of life. Sci Am 1998 Jan;278(1):48-57.
17. Ingber DE. The mechanochemical basis of cell and tissue regulation. Mech Chem Biosyst
2004 Mar;1(1):53-68.
18. Oschman J. Energy Medicine in Therapeutics and Human Performance. Butterworth-
Heinemann; 2003.
19. Horwitz AF. Integrins and health. Sci Am 1997 May;276(5):68-75.
20. Oschman J. Energy Medicine The Scientific Basis. Edinburg: Churchill Livingstone; 2000.
21. Ingber DE. Mechanical control of tissue growth: function follows form. Proc Natl Acad Sci
U S A 2005 Aug 16;102(33):11571-2.
22. Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Churchill DL, Howe AK. Subcutaneous tissue
fibroblast cytoskeletal remodeling induced by acupuncture: evidence for a
mechanotransduction-based mechanism. J Cell Physiol 2006 Jun;207(3):767-74.
23. Langevin HM, Churchill DL, Cipolla MJ. Mechanical signaling through connective tissue: a
mechanism for the therapeutic effect of acupuncture. FASEB J 2001 Oct;15(12):2275-82.
24. Jensen PV, Prentø P. Cellebiologi, Cellens organisation og livsprocesser. 2 ed. København:
Gads Forlag; 2003.
25. Scott JA. The role of cytoskeletal integrity in cellular transformation. J Theor Biol 1984 Jan
21;106(2):183-8.
26. Parsons J, Marcer N. Osteopathy : models for diagnosis, treatment and practice. Edinburgh:
Churchill Livingstone; 2006.
27. Pienta KJ, Coffey DS. Nuclear-cytoskeletal interactions: evidence for physical connections
between the nucleus and cell periphery and their alteration by transformation. J Cell
Biochem 1992 Aug;49(4):357-65.
28. Pienta KJ, Coffey DS. Cellular harmonic information transfer through a tissue tensegritymatrix
system. Med Hypotheses 1991 Jan;34(1):88-95.
29. Kumar S, Maxwell IZ, Heisterkamp A, Polte TR, Lele TP, Salanga M, et al. Viscoelastic
retraction of single living stress fibers and its impact on cell shape, cytoskeletal
organization, and extracellular matrix mechanics. Biophys J 2006 May 15;90(10):3762-73.
30. Ingber DE. Tensegrity I. Cell structure and hierarchical systems biology. J Cell Sci 2003
Apr 1;116(Pt 7):1157-73.
31. Galli C, Guizzardi S, Passeri G, Macaluso GM, Scandroglio R. Life on the wire: on
tensegrity and force balance in cells. Acta Biomed Ateneo Parmense 2005 Apr;76(1):5-12.

32. Ingber DE. Opposing views on tensegrity as a structural framework for understanding cell
mechanics. J Appl Physiol 2000 Oct;89(4):1663-70.
33. Schwarts P, Eriksen E, Thorsen K. Bone tissue - bone training. Textbook of Sports
Medicine, Basic science and clinical aspects of sports injury and physical activity. Kjær M
ed. 2003. p. 173-86.
34. Langberg H, Skovgaard D, Petersen LJ, Bulow J, Kjaer M. Type I collagen synthesis and
degradation in peritendinous tissue after exercise determined by microdialysis in humans. J
Physiol 1999 Nov 15;521 Pt 1:299-306.
35. Langberg H, Skovgaard D, Asp S, Kjaer M. Time pattern of exercise-induced changes in
type I collagen turnover after prolonged endurance exercise in humans. Calcif Tissue Int
2000 Jul;67(1):41-4.
36. Langberg H, Rosendal L, Kjaer M. Training-induced changes in peritendinous type I
collagen turnover determined by microdialysis in humans. J Physiol 2001 Jul 1;534(Pt
1):297-302.
37. Langberg H, Ellingsgaard H, Madsen T, Jansson J, Magnusson P, Aagaard P, et al.
Eccentric rehabilitation exercise increases peritendinous type I collagen synthesis in humans
with Achilles tendinosis. Scand J Med Sci Sports 2006 Jun 19.

8
grundforskning
indgang
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7
Fibroblasten hersker lokalt, men
Cellerne i kroppen har en langt mere omfattende evne til at føle deres omgivelser end
tidligere antaget. Artiklen beskriver det teoretiske grundlag for cellernes respons på fysioterapi
AF FYSIOTERAPEUTERNE TORBEN LUN D, EXAM. SCIENT,
HEN NIN G LAN GBERG, CAN D. SCIENT. PH.D.
ILLUSTRATIO NER TORBEN LUN D
Denne artikel er en forlængelse af artiklen ”Mekanisk påvirkning
af cellen” (nr. 22 2006). Her beskrev vi, hvordan
tre fi lamenttyper med hver deres specialiserede egenskaber
udgjorde cytoskelettet, et fysisk ophæng,i cellens
indre, som bedst beskrives ud fra tensegrity-princippet.
Desuden introducerede vi, hvordan cellen reagerer på
mekaniske påvirkninger, som specifi kke
manuelle teknikker eller fysisk træning
En revurdering af cellens fysiske som f.eks. løb, spring og styrketræning.
egenskaber og evne til sansning Via den ekstra-cellulære matrix overføres
skaber forståelse for, hvordan for- kræfterne til integriner i cellemembranen,
skellige fysioterapeutiske behand- der igen fører til kemiske reaktioner i
linger påvirker cellerne og vævet. cellekernen (mekanotransduktion). I det
følgende vil det teoretiske grundlag for
en forståelse af, hvordan cellerne responderer på f.eks.
massage, mobilisering, udspænding og styrketræning,
blive gennemgået.
indgang
MILLIARDER ÅRS EVOLUTION
De første primitive celleformer på jorden menes at
være dannet for mere end 3,4 milliarder år siden.
Kerneholdige celler, som vi kender dem i kroppen
i dag, f.eks. fi broblasten kan spores to milliarder år
tilbage (1). Disse celler er således en væsentlig del
af den tidlige evolution, en evolution, der har givet
den humane krop evnen til at tilpasse sig ændringer i
belastning på kort (over uger) og lang sigt (gennem
livet og gennem generationer).
Fysioterapeuter har traditionelt været fascinerede
af kroppens tilpasning på det makroskopiske plan og
biomekanisk viden er blevet en af fysioterapeuters
spidskompetencer. På det makroskopiske plan bidrager
nye forskningsresultater i f.eks. knæets og skulderens
biomekanik til stadig bedre behandlingstiltag og optimering
af fysisk træning.
Cellebiologi er derimod ikke et område, der har været
levnet megen opmærksomhed af behandlere generelt,
heller ikke af fysioterapeuter. Der er langt fra daglig
praksis til teorier om kroppens mindste bestanddele.
Men der er megen betydningsfuld viden at hente. En
søgning i forskningsdatabasen PubMed på søgeordet
”Cell” afslører således, at der er publiceret mere end
3,3 millioner artikler om celler. Alene antallet af kemiske
reaktioner, som fi nder sted i cellens cytoplasma,
anslås at være over 10.000. En komplet forståelse af
cellens funktion og opbygning er derfor en åbenlys
umulighed. N æppe én af disse kemiske processer er
overfl ødige, og de er et udtryk for cellens kompleksitet
og naturens suveræne evne til biologisk tilpasning.
Forskning inden for cellebiologi har tidligere været

tænker globalt
svær at overføre til praktisk fysioterapi, bl.a. på grund
af manglende fokus på cellens fysiske strukturer. Dette
rådes der bod på gennem udviklingen af nye og bedre
visualiseringsteknikker.
Vi har tidligere beskrevet de kontraktile aktin-fi lamenter
i cellens cytoplasma (23), men for nylig er der
også påvist aktin-fi lamenter inde i selve fi broblastens
kerne tæt på D NA’et, som dermed kan påvirke spændingen
og organiseringen af kernens strukturer (2). Jo
mere vi lærer om cellernes, vævets og kroppens totale
reaktion på behandling og træning over tid, des større
logisk sammenhæng kan vi se mellem den terapeutiske
intervention og behandlingsresultatet.
VÆVSTILPASNING MENS DU BEHANDLER
Bindevæv forbindes ofte med ligamenter, sener, ledkapsler
og fascier (3), men fi ndes også i musklerne og
i vores underhud. Desuden er nerver, blodkar, vener,
indre organer indlejrede i et tyndt lag bindevæv.
Det er derfor svært at forstille sig en fysioterapeutisk
behandling, som ikke i en eller anden grad påvirker
bindevævet. Kendetegnende for alt bindevæv er en
stor tilpasningsevne til ændrede biomekaniske krav,
men samtidig er der også risiko for beskadigelse og
dysfunktion. Det videnskabelige fokus på bindevævet
Figur 1: Skematisk forløb af bindevæv med fi broblaster
og kollagene fi bre. Ved en uniaksiel belastning
vil såvel fi broblastens cytoskelet som de kollagene
fi bre ensrettes. Fibroblasterne opnår kontakt med
hinanden og en mere langstrakt form samtidig med,
at der sker en polarisering.
har været på ligamenters og seners mekaniske egenskaber
i forbindelse med fysisk aktivitet og skader, mens
fascier, aponeuroser, og det subkutane bindevæv ikke
har været levnet megen opmærksomhed.
Forskellene i egenskaber ved de forskellige typer
bindevæv ligger overvejende på det makroskopiske
plan og ikke på det cellulære niveau. De celler, der
producerer bindevævet (fi broblasterne), ligner som
udgangspunkt hinanden, uanset i hvilket væv de fi ndes,
om end der er påvist en
grundforskning
anatomisk relateret forskel i
fi broblasters gener (4). ”All levels of organization are equally
Celler er biologisk ak- important and we have to know
tive, og deres strukturer er something about all of them if we want
ofte en afspejling eller en to approach life” (Szent-Györgyi 1974)
reaktion på deres fysiske
omgivelser. Hvert sekund
døgnet rundt påvirkes celler af fysiske ændringer i
strukturerne omkring dem. Dette er måske den største
forskel mellem traditionel mekanisk tænkning og
biologiske materialers egenskaber. Som eksempel på
cellens utrolige dynamik kan nævnes, at mikrotubuli
fi lamenterne (en del af cytoskelettet) gennemgår en
konstant nedbrydning og opbygning så hyppigt,
at deres levetid er begrænset til få minutter (5). En
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7 9

10
grundforskning
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7
Figur 2. Forholdet mellem komprimerende kræfter og kræfter, der trækker i vævet, er afgørende for differentieringen mellem celletyper
(fi broblast, fi brochrondocyt, eller en chrondocyt). Således kan en fi broblast skifte karakter og tilpasse sig det fysiske miljø,
som omgiver den. Forskelle i cellerne er således udelukkende et resultat af det omgivende miljø som f.eks. i trykket på menisken.
ekstrapolation af disse data til den praktiske verden
vil betyde, at dele af cellernes fysiske skelet lader sig
nedbryde og opbygge fl ere gange under en almindelig
fysioterapeutisk behandling eller træningspas.
Langt hen ad vejen er fi broblasten ansvarlig for denne
tilpasning af vævet.
STYRER DE KOLLAGENE FIBRE
Fibroblasterne stammer fra udifferentierede stamceller
i fosterstadiet, også kaldet mesenkymale celler. De
beskrives ofte som isolerede, affl adede eller tenformede
celler med slanke udløbere. Ved differentiering kan de
mesenkymale celler transformeres til osteblast, chrondrocytter,
fedtcelle og endelig til glat muskelcelle. I
senevæv benævnes fi broblasterne ofte tendocytter
eller fi broblaster (3;6).
Fibroblasten er interessant, fordi den er nøglekomponent
i alle former for bindevæv. Den udsættes
for mekaniske kræfter under dagligdags aktiviteter,
idræt samt ved patologiske tilstande og terapeutisk
behandling.
Ligamenter og sener er organiseret fi brøst bindevæv.
De består ofte af parallelle kollagene fi bre med
langtrukne fi broblastere, alignet langs fi brene i længderetningen
(7), men ved skader i vævet viser det sig, at
cellerne mister deres specifi kke orientering. Resultatet
er, at den kollagene matrix også mister orienteringen,
og dette medfører nedsatte mekaniske egenskaber i
det beskadigede væv (fi gur 1) (8).
Alignment af celler i cellekulturer, der udsættes for
stress, er verifi ceret et utal af gange (7), men forskerne
debatterer, hvor meget af cellers alignment, der er en
passiv proces, og hvor meget som er en aktiv cellulær
respons på kræfterne (9;10).
Fibroblastens tilpasningsevne til mekaniske kræfter
ses suverænt i knæets menisk. Histologiske fund viser,
at en menisk indeholder en unik kombination af både
fi broblaster og chrondocytter. I meniskens centrale del
fi ndes runde chrondocyt-lignende celler med en relativ
stor cellekerne (som chrondocytter), og de producerer
primært kollagen type 1. De benævnes fi brochrondocytter
(11;12) og er et mellemstadie mellem en
chrondocyt og en fi broblast. Denne celletype fi ndes,
fordi de fysiske kræfter i denne del af menisken består
af et ligeligt forhold mellem kræfter, som komprimerer
(stimulerer chondrocytten), og kræfter, som trækker
i vævet (stimulerer fi broblasten). Således udsættes
senevævets og ligamenternes fi broblaster oftest for
stræk (13;14) til forskel fra fi broblaster i bruskvævet
(chrondocytterne), som i højere grad stimuleres gennem
kompression (3) (fi gur 2).

EN BLÆKSPRUTTE SOM ALDRIG SOVER
Det er hovedsagelig fi broblaster, som syntetiserer
(producerer) den ekstracellulære matrix i form af
kollagen, elastin og forstadiet til protoglykaner (store
sukkerproteinmolekyler) (15). Desuden organiserer og
opretholder fi broblasten bindevævet under opvækst
og ved skader, træning og fi brøse lidelser.
In-vivo ligger fi broblasten indlejret i den ekstracellulære
matrix (EC M) og udsættes således for træk,
kompression og forskydning under fysisk aktivitet,
hvilket i forskellig grad påvirker fi broblastens cellulære
respons. Herved ”frisættes” signalmolekyler og transskriptionsfaktorer
(faktorer, der påvirker afl æsning af
D NA), som igen påvirker dannelsen af de enkelte ECMbestanddele.
Transduktionen af et lokal mekanisk stimuli
til et kemisk signal foregår imidlertid ad adskillige veje
(16;17). Denne kobling mellem mekaniske kræfter og
cellulære respons benævnes mekanotransduktion (se
side 8). Meget tyder på, at størstedelen af denne transduktion
foregår i cellens periferi om end kræfterne og
de biokemiske signaler forplanter sig i hele cellen (18).
I cellemembranen fi ndes blandt andet ionkanaler som
først tillader transport af diverse ioner, når membranen
udsættes for et fysisk stræk, deraf navnet strækfølsomme
ionkanaler (18-20). Disse kanaler formodes at have
speciel betydning for fi broblastens evne til at føle de
mekaniske egenskaber af EC M (21).
Fibroblaster har også evnen til at føle geometrien i
cellemembranen ved at registrere kurvaturen (konkav
og konveks) af membranen. Ved en bøjning i den konkave
retning frigives et enzym (Rac), mens en bøjning
i modsatte retning konveks åbner for en ionkanal, så
en iontransport over membranen kan foregå (18). En
række intracellulære proteiner har vist sig at kunne
ændre på deres kobling og deres enzymaktivitet eller
fritlægge bindingssteder afhængig af deres struktur
(hvorvidt de er rullet sammen som et garnnøgle eller
strakt ud) (18;20) (fi gur 3). Desuden kan cytoskeletets
mikrotubuli komprimeres eller strækkes, og dette
ændrer det kemiske potentiale. Endnu et eksempel
på, hvor omfattende transduktionsvejene er i den
levende celle.
Adhæsionen (sammenkædning) mellem fi broblaster
og matrixen omfatter adhæsionsmolekyler i cellemembranen,
kaldet integriner. De har vist sig at være de
første elementer i kaskaderne af signaler, som opfanger
eksterne kræfter, og de har en nøglefunktion gennem
at registrere cellefacon, spænding i cytoskeletet og
andre typer af cellerespons på mekaniske stimuli og
vice versa (9;16;22).
Fokale adhæsioner er komplekse samlinger af mole-
kyler og omfatter blandt andet integriner. Fibronektin er
bindeledet mellem de kollagene fi bre og integrinerne.
Disse lange proteinkæder har vist sig at kunne ændre
deres kobling, samt ændre på enzymudskillelsen afhængig
af, om proteinet er rullet sammen eller rullet
ud (18;20).
Mekanotransduktion foregår også intracellulært,
prim ært gennem det cytoskelet, som vi tidligere
har beskrevet (23), idet membranen, der omslutter
kernen, indeholder ionkanaler på lige fod med celle
membranen.
Træk, kompression og forskydning er de tre basal former
for mekanisk belastning som fi broblasten udsættes
for under træning og fysioterapeutisk behandling. Det
er essentielt at forstå, at så forskellige behandlingstyper
som mobilisering, massage og forskellige former for
el-terapi (ultralyd og shock wave) fungerer gennem
sådanne mekaniske påvirkninger af fi broblasten.
KOM MUNIKERER MED NABOCELLERNE
Fibroblasten er mekanisk bundet til den ekstracellulære
matrix, og har derved mulighed for at ”føle” vævspåvirkninger
og spiller derfor en kritisk rolle i mediering
af et cellulært respons på en lang række stimuli.
Når fi broblasten skal beskrives, bør dens nærmiljø,
hvori den indgår, derfor også medtages. Fibroblastens
evne til at opfatte de lokale mekaniske kræfter hænger
sammen med dens evne til at påvirke det lokale miljø.
Med det store antal celler, der arbejder sammen, kan
disse lokale forandringer i cellen føre til store forandringer
i vævet.
Mekaniske signaler fra matrixen giver feedback til
fi broblasten i en velkontrolleret proces. Hele vævsmekanikken
afhænger således ikke kun af den enkelte
celles egenskaber og molekylerne i matrixen, men
også af den komplekse organisering og interaktion
som foregår mellem grupper af celler og omkringliggende
matrix (24).
Fibroblastens fysiske forbindelse med matrixen bør
ikke undervurderes, men fi broblasten har desuden
kontakt med nabocellerne. Der er god evidens for, at
fi broblaster ikke er isolerede celler, men nærmere er
bundet sammen i et netværk gennem hele kroppen
(25). Adskillige studier har vist, at celler i vægtbærende
bindevæv er arrangeret i rækker med dendritagtige
udløbere (som nerver), som strækker sig fra celler i en
række til celle i en anden (26).
Der fi ndes fl ere typer celle-celle forbindelser, hvoraf
gap junctions er den hyppigste i bindevæv. Gap junctions
er ionkanaler, som muliggør overførsel af kalcium
mellem celler, hvilket medfører, at et mekanisk signal
grundforskning
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7 11

12
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7

spredes til nabocellerne. Disse intracellulære kalciumbølger
forplanter sig gennem disse kanaler og kan
registreres over 10-20 celler fra stimulus stedet (27).
Studier i cellekulturer har vist, at mekanisk stimulering
af fi broblaster fra ligamenter øger denne intercellulære
kommunikation (28).
FIBROBLASTEN – NU I 3D
Tidligere foregik forskningen i fi broblasten i 2-dimensionelle
(2D) substrater, hvor fi broblasten var fi kseret til
underlaget, og det har givet en række begrænsninger
og ført til forkerte konklusioner. Nye teknikker gør
det nu muligt at studere fi broblastens egenskaber i
mere in-vivo-lignende 3D-miljøer, hvor fi broblasten
er omgivet af den ekstracellulær matrix som kollagen
og fi brin, og hvor fi broblasten kan udsættes for stræk
(tension), kompression eller forskydning (shear stress)
i fl ere retninger samtidig. I sådanne studier, udviser
fi broblasten en mere kompleks respons og markant
anderledes geometri end på 2D overfl ader (24;29;30)
Fibroblaster i ligamenter har ikke som tidligere antaget
en ens og tenformet morfologi og ligger ikke på lange
rækker i et lineært mønster, men udviser i stedet et
kompleks 3-dimensionel mønster, hvor cellerne er
fl ettet og snoet ind i hinanden. Dette arrangement
er langt mere omfattende og kompleks end tidligere
beskrevet (29).
I 3D systemerne er det desuden muligt at studere
såvel cellevandring som 3D remodulering af matrixen.
Dette giver et mere realistisk billede af fi broblastens
dynamiske funktion i den humane krop.
HOMEOSTASE I VÆVET
Mekanisk belastning spiller en afgørende rolle i bevarelsen
af vævets homeostase (ligevægt). Bindevævet
i kroppen fortjener speciel opmærksomhed, fordi det
konstant udsættes for mekanisk belastning og som et
resultat responderer med ændringer af dets struktur og
funktion. Disse forandringer tilvejebringes overvejende
af bindevævets fi broblaster. Disse celler konverterer
mekanisk belastning via mekanotransduktion til en
lang række biologiske processer, herunder ekspression
af talrige gener inklusiv de gener, der ansvarlig for
tilpasningen af EC M.
Mekanotransduktion sker fordi belastning forplanter
sig i kroppen til knogler, muskler, sener, fascier via den
ekstra cellulære matrix, integriner og celle-celle forbindelser
til cytoskelettet og endelig cellekernen.
På jorden udsættes vævet konstant for tyngdekraften.
De fl este individuelle celler i kroppen inklusiv
fi broblasten er for små til at registrere tyngdekraften,
medmindre cellen indeholder tunge organeller, som
i det indre øre. Cellen føler således tyngdekraft gennem
koblingen til den omkringliggende ekstracellulære
matrix og om end tyngdekraften som sådan er
meget lille, forstærkes den under bevægelse, og det
kan i knogler, ledbånd og sener resultere i store samlede
komprimerende eller forlængende kræfter (2-10
gange kropsvægten i akillessenen under løb eller hop).
Denne mekaniske belastning er en forudsætning for at
opretholde homeostase i vævet. Fibroblasten føler altså
de påvirkninger (deformationer), som den ekstracellulære
matrix udsættes for under mekanisk stress og
oversætter disse informationer til et adaptivt respons
for eksempel øget kollagenproduktion og ensretning
af fi brillerne. Cellulær mekanotransduktion kan ikke
forstås isoleret eller defi neres fuldstændig ud fra mekanofølsomme
molekyler. Cellens sansning af mekaniske
kræfter afhænger af den ar-
kitektoniske kontekst, som
cellen lever i. Det cellulære
respons vil blive styret af,
hvordan mekaniske kræfter
er distribueret i organet og
i det væv, der omgiver det,
samt af den eksisterende
sp æ nding som findes i
EC M, cellen, cytoskelettet
og membranen. Vores evne til at føle mekaniske kræfter
på celleniveau er derfor en direkte manifestation af,
hvordan vores kroppe er konstruerede.
UDFORDRINGEN I FREMTIDEN
I denne artikel har fokus været på mekanotransduktion
i forbindelse med raskt væv. En lang række lidelser
ikke mindst i bevægeapparatet som for eksempel
osteoporose, reumatoid artrit, artrose og Dupytrens
kontraktur skyldes imidlertid en unormal celle- og
vævsstruktur (32) og kræver en revurdering af den
humane patofysiologi (32) .
Udfordringen i fremtidens forskning bliver at forstå,
hvordan fi broblasten målretter sit adaptive ”respons”
ud fra de mange mekanotransduktionssignaler. Mekanotransduktion
foregår ikke isoleret, men nærmere ud
fra et integreret netværk af forskellige signalveje som
både inkluderer molekylære mekanismer, mediatorer,
cytokiner og vækstfaktorer, og dermed skabes en endnu
større forståelse for, hvordan forskellige fysioterapeutiske
behandlinger påvirker cellerne og vævet.
En omfattende litteraturliste til artiklen kan downloades
fra fysio.dk ->artikelbilag
grundforskning
”The cells and growth factors necessary
to promote tissue regeneration are
already present in the tissue; only the
correct physical signals are missing, and
these can be provided as a form of
“mechanotherapy”” (Ingber 2006)(31)
F y s i o t e r a p e u t e n . n r . 9 . m a j 2 0 0 7 13

Referenceliste til ”Fibroblasten hersker lokalt, men tænker globalt”
Fysioterapeuten nr. 9, 2007
Forfattere Torben Lund og Henning Langberg
Kontakt: lund@fysiolab.dk langberg@fysiolab.dk
(1) Foltmann B. Det ufattelige liv, tanker om biologi og erkendelse. 1 ed. Gyldendal; 2000.
(2) Storch KN, Taatjes DJ, Bouffard NA, Locknar S, Bishop NM, Langevin HM. Alpha smooth
muscle actin distribution in cytoplasm and nuclear invaginations of connective tissue
fibroblasts. Histochem Cell Biol 2007 Feb 20.
(3) Benjamin M, Ralphs JR. The cell and developmental biology of tendons and ligaments. Int
Rev Cytol 2000;196:85-130.
(4) Rinn JL, Bondre C, Gladstone HB, Brown PO, Chang HY. Anatomic demarcation by
positional variation in fibroblast gene expression programs. PLoS Genet 2006 Jul;2(7):e119.
(5) Mitchison T, Kirschner M. Dynamic instability of microtubule growth. Nature 1984 Nov
15;312(5991):237-42.
(6) Wang JH. Mechanobiology of tendon. J Biomech 2006;39(9):1563-82.
(7) Wang JH, Jia F, Gilbert TW, Woo SL. Cell orientation determines the alignment of cellproduced
collagenous matrix. J Biomech 2003 Jan;36(1):97-102.
(8) Weiss JA, Woo SL, Ohland KJ, Horibe S, Newton PO. Evaluation of a new injury model to
study medial collateral ligament healing: primary repair versus nonoperative treatment. J
Orthop Res 1991 Jul;9(4):516-28.
(9) Pedersen JA, Swartz MA. Mechanobiology in the third dimension. Ann Biomed Eng 2005
Nov;33(11):1469-90.
(10) Wang JH, Yang G, Li Z, Shen W. Fibroblast responses to cyclic mechanical stretching
depend on cell orientation to the stretching direction. J Biomech 2004 Apr;37(4):573-6.
(11) Aufderheide AC, Athanasiou KA. Mechanical stimulation toward tissue engineering of the
knee meniscus. Ann Biomed Eng 2004 Aug;32(8):1161-74.
(12) Lin Z, Willers C, Xu J, Zheng MH. The chondrocyte: biology and clinical application.
Tissue Eng 2006 Jul;12(7):1971-84.
(13) Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ, Iatridis JC, Howe AK. Dynamic fibroblast
cytoskeletal response to subcutaneous tissue stretch ex vivo and in vivo. Am J Physiol Cell
Physiol 2005 Mar;288(3):C747-C756.
(14) Wang JH, Thampatty BP, Lin JS, Im HJ. Mechanoregulation of gene expression in
fibroblasts. Gene 2007 Jan 31.

(15) Culav EM, Clark CH, Merrilees MJ. Connective tissues: matrix composition and its
relevance to physical therapy. Phys Ther 1999 Mar;79(3):308-19.
(16) Chen CS, Mrksich M, Huang S, Whitesides GM, Ingber DE. Geometric control of cell life
and death. Science 1997 May 30;276(5317):1425-8.
(17) Huang H, Kamm RD, Lee RT. Cell mechanics and mechanotransduction: pathways, probes,
and physiology. Am J Physiol Cell Physiol 2004 Jul;287(1):C1-11.
(18) Vogel V, Sheetz M. Local force and geometry sensing regulate cell functions. Nat Rev Mol
Cell Biol 2006 Apr;7(4):265-75.
(19) Orr AW, Helmke BP, Blackman BR, Schwartz MA. Mechanisms of mechanotransduction.
Dev Cell 2006 Jan;10(1):11-20.
(20) Ingber DE. Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again. FASEB J
2006 May;20(7):811-27.
(21) Sarasa-Renedo A, Chiquet M. Mechanical signals regulating extracellular matrix gene
expression in fibroblasts. Scand J Med Sci Sports 2005 Aug;15(4):223-30.
(22) Chiquet M, Renedo AS, Huber F, Fluck M. How do fibroblasts translate mechanical signals
into changes in extracellular matrix production? Matrix Biol 2003 Mar;22(1):73-80.
(23) Lund T, Langberg H. Mekanisk påvirkning af cellen. Fysioterapeuten 2006;22:4-8.
(24) Grinnell F. Fibroblast biology in three-dimensional collagen matrices. Trends Cell Biol
2003 May;13(5):264-9.
(25) Langevin HM, Cornbrooks CJ, Taatjes DJ. Fibroblasts form a body-wide cellular network.
Histochem Cell Biol 2004 Jul;122(1):7-15.
(26) Grinnell F, Ho CH, Tamariz E, Lee DJ, Skuta G. Dendritic fibroblasts in three-dimensional
collagen matrices. Mol Biol Cell 2003 Feb;14(2):384-95.
(27) Ko KS, McCulloch CA. Intercellular mechanotransduction: cellular circuits that coordinate
tissue responses to mechanical loading. Biochem Biophys Res Commun 2001 Aug
3;285(5):1077-83.
(28) Jones BF, Wall ME, Carroll RL, Washburn S, Banes AJ. Ligament cells stretch-adapted on
a microgrooved substrate increase intercellular communication in response to a mechanical
stimulus. J Biomech 2005 Aug;38(8):1653-64.
(29) Chi SS, Rattner JB, Sciore P, Boorman R, Lo IK. Gap junctions of the medial collateral
ligament: structure, distribution, associations and function. J Anat 2005 Aug;207(2):145-54.
(30) Jiang H, Grinnell F. Cell-matrix entanglement and mechanical anchorage of fibroblasts in
three-dimensional collagen matrices. Mol Biol Cell 2005 Nov;16(11):5070-6.

(31) Ingber DE, Mow VC, Butler D, Niklason L, Huard J, Mao J, et al. Tissue engineering and
developmental biology: going biomimetic. Tissue Eng 2006 Dec;12(12):3265-83.
(32) Ingber DE. Mechanobiology and diseases of mechanotransduction. Ann Med
2003;35(8):564-77.