Hepatitis
Hepatitis
Hepatitis
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Hepatitis</strong><br />
Viral – Autoimmun - Medikamentel<br />
Alastair Hansen
Patologi-besvarelsen (gælder alle<br />
”-itiser”) for leverbiopsi.<br />
Konklusion:<br />
1. Terapirelevant histologisk diagnose<br />
(aktivitet/kronicitet)= Første del.<br />
2. Ætiologi-efter bedste evne (anamnese,<br />
biokemi, serologi, billeddiagnnostik) =<br />
anden del.<br />
3. Passer pengene, discrepans, to<br />
sygdomme, manglende klinisk udredning.<br />
undskyld
Leverbiopsi ved minimale kliniske<br />
oplysninger<br />
Minimale kliniske oplysninger:<br />
….parenchymatøs ….parenchymatøs<br />
leversygdom obs…<br />
…. ….<br />
ASAT/ALAT stigning, normal AP..<br />
……icterus……….obs…………..<br />
……icterus……….obs…………..<br />
Angiv histologisk diagnose, men<br />
ALDRIG specific ætiolog. Tværtimod!
Ren histologisk klassifikation af<br />
hepatitis: Vores ”Toolbox”<br />
Nonspecifik reaktiv hepatitis (NRH)<br />
Akut hepatitis<br />
Akut hepatitis i resolution<br />
Kronisk hepatitis<br />
Akut, kronisk hepatitis og cirrhose
Det sværeste ved hepatitishepatitisbiopsien Spørgsmål: Er det hepatitis eller galdevejslidelse?<br />
Svar 1: Da hepatitis kan give portalportalrumsforandringer og galdeveslidelser kan give<br />
lobulær forandringer må man lære at ”vægte”<br />
Lobulær vs portalrumshistologien.<br />
Svar 2: Skaf journalen. Husk pt. med kronisk<br />
hepatitis kan også få akut leversygdom. Check<br />
fibrose (kronisk) og hepatocyt nekrose/ballooning<br />
(akut). <strong>Hepatitis</strong> acuta in chronica.<br />
Akut cholestatisk hepatitis vs LDO.
Nonspecifik reaktiv hepatitis<br />
Fokal portal- og evt. periportal<br />
inflammation.<br />
Lymfocytter, få plasmaceller og<br />
eosinofile, men næsten aldrig<br />
neutrofile.<br />
Små foci af levercelle nekrose med<br />
lymfocytter og ceroidholdige<br />
macrofager.
NRH<br />
HE: Let portalrum inflammation med ”spillover”
NRH<br />
HE: Let portalrums inflammation og ”spillover”
NRH<br />
HE: Små foci med lymfocytinfiltration og makrofager i lobulus
NRH<br />
HE: Lille fokus med lymfocytinfiltration i lobulus.
Akut hepatitis: Histologi<br />
Forstyrret lobulær arkitektur p.rg.a.<br />
hepatocyt nekrose og inflammation<br />
Ballooning og acidofile legemer<br />
Lymfocytinfiltration i parenkymet<br />
Ophobning af ceroidholdige makrofager<br />
Fokale eller konfluerende nekroser<br />
Ingen fibrose
Akut hepatitis: Histologi<br />
Portalrum: inflammatorisk infiltrat (evt.<br />
med ”spillover”).<br />
ceroidholdige makrofager.<br />
galdegangslæsioner.<br />
galdegangsproliferation.<br />
DET ER STADIG AKUT HEPATITIS!!!
Akut hepatitis: forstyrret arkitektur<br />
HE: Zone 3 hepatocytnekroser (udfald) og inflammation<br />
CV<br />
PR
Akut hepatitis: Hepatocyt nekroser<br />
(udfald) og inflammation<br />
HE: Hepatocyt nekroser (udfald), inflammation, blødning og makrofager (pil)<br />
CV
Akut hepatitis: Ballooning og<br />
acidofile legemer<br />
HE: Acidofilt legeme<br />
HE: Nomale vs. Balloonerede hepatocytter
Akut hepatitis: Acidofile legemer<br />
HE: Acidofil legeme (pil)
Akut hepatitis: Ballooning og rosetrosetdannelse HE: Ballooning<br />
PAS+: Rosetter (pil)
Akut hepatitis: Cholestase<br />
HE: Galdetrombe (pil). Ses ofte ved akut men ikke kronisk hepatitis
Akut hepatitis: ophobning af<br />
ceroidholdige makrofager<br />
PAS/Dia: ceroidholdige makrofager i PR og Lobulus
Akut hepatitis: Konfluerende nekrose<br />
HE: Kofluerende nekrose
Akut hepatitis: Konfluerende nekrose<br />
HE: Konfluerende nekrose
Akut hepatitis: konfluerende bronekroser<br />
HE: bronekroser (pile)<br />
CV
Akut hepatitis: Kollaps af<br />
reticulinnetværk som følge af nekroser<br />
RETPS: Kollaps (pile): Passiv septum= paucicellulær og lige
Akut hepatitis: Kollaps af<br />
reticulinnetværk<br />
RETPS: Kollaps (pile)
Akut hepatitis: Portalrum<br />
HE: Tæt portalrum inflammation og galdegangsproliferation
Akut hepatitis: Portalrum<br />
HE: PR med inflammation, ”spillover” og muligvis galdegangslæsion (pil)
Akut hepatitis: Portalrum<br />
HE: Galdegangslæsion
Akut hepatitis: Portalrum<br />
CK7: galdegangsproliferation
Akut hepatitis: Histologisk kriterier<br />
Akut aktivitet:<br />
Ballooning<br />
Sinosoidal lymfo-histiocytær ophobning<br />
Hepatocyt nekrose<br />
Acidofilelegemer<br />
Øvrige træk:<br />
Portalrums inflammation<br />
Ingen periportal fibrose
Akut hepatitis i resolution<br />
Rester af parenchymatøs inflammation og<br />
ceroidholdige makrofager<br />
Områder med reticulinkollaps<br />
Cholestase<br />
Portalrum med ceroidholdige makrofager,<br />
lymfocytinfiltration og<br />
galdegangsproliferation<br />
Kan ses optil 1 år efter debut
Akut hepatitis i resolution<br />
PAS+: Ceroidholdige makrofager og rest af inflammation i lobulus
Akut hepatitis i resolution<br />
HE: Rester af lobulær inflammation og makrofag ophobning
Akut hepatitis i resolution<br />
HE: Cholestase
Akut hepatitis i resolution<br />
RETPS: Reticulinkollaps (mellem pile)
Akut hepatitis i resolution<br />
PAS+: PR inflammation og ceroidholdige makrofager
Akut hepatitis i resolution<br />
CK7: Galdegangsproliferation
Indikation for leverbiopsi ved akut<br />
hepatitis<br />
Klinisk tvivl om patienten overhovedet<br />
har akut hepatitis<br />
Klinisk sikker akut hepatit diagnose,<br />
men man ønsker at se om der er<br />
kronicitet/sværhedsgrad<br />
Rejektion vs akut hepatitis
Akut hepatitis: Differential<br />
diagnoser<br />
NRH: Ingen balloning eller hepatocyt nekroser<br />
Obstruktiv cholestase: Normale levercelleplader<br />
(dog cholatstase og SBC), ingen reticulinkollaps,<br />
Ødem/neutrofile i PR og evt. orcein positive<br />
granula.<br />
Galdegangslidelse: Vægte de akut hepatit<br />
forandringer mest. Se efter granulomer og<br />
orceingranula.<br />
Kronisk hepatit: Se efter periportal fibrose (enten<br />
regulær fibrose eller aktive septae (buede, +ret/<br />
+orcein, inflammation, kapillære) og ikke blot<br />
reticulinkollaps (passive septae, lige, cellefattige).
Kronisk hepatitis: Histologi<br />
Portal/periportal fibrose, septae eller<br />
cirrhose.<br />
Kronisk inflammation i PR +/- lymfoide<br />
follikler.<br />
Evt. interfase hepatitis.<br />
Evt. galdegangslæsioner.<br />
Evt. lobulær inflammation.
Fibrosestadie ved kronisk hepatitis: METAVIR<br />
0 1<br />
0<br />
1<br />
1<br />
2 3
Fibrosestadie ved kronisk hepatitis:<br />
METAVIR<br />
4
Ingen fibrose: Fibrose stadium 0<br />
RETPS: Øverst og MT: Nederst
Let fibrose: Portal/periportal<br />
fibrose uden septa: Stadium 1<br />
RETPS: Øverst og MT: Nederst
Moderat fibrose: Få septa: Stadium 2<br />
RETPS RETPS<br />
RETPS MT
Svær fibrose: Mange septa: Stadium 3<br />
RETPS MT
Cirrose: Stadium 4<br />
RETPS<br />
MT
Aktivitetsgrad ved kronisk hepatitis: METAVIR<br />
0 1<br />
2 3
Histologisk rapport for kronisk hepatitis (viral,<br />
autoimmun og medikamentel/toxisk)
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Piecemeal<br />
nekrose) aktivitet 0 (ingen)<br />
HE: normal PR<br />
HE: normal PR<br />
HE: PR inflammation ( interfase aktivitet 0)
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal<br />
nekrose) aktivitet 1 (let)<br />
HE: let interfase hepatitis med peripolesis (pile)
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal<br />
nekrose) aktivitet 2 (moderat)<br />
HE: Moderat interfase hepatit
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal<br />
nekrose) aktivitet 3 (svær)<br />
HE: Svær interfase hepatit
Kronisk hepatitis: Lobulær nekrose aktivitet<br />
HE: O (Ingen/let) HE: 0 (Ingen/let)<br />
HE: 1 (Moderat) HE: 2 (Svær)
Akut hepatitis, kronisk hepatitis og cirrose<br />
Følger efter zone 3 nekroser (post-hepatitic<br />
scarring): Non-diffus nodularitet, septa fra<br />
kollaps, ingen portal hypertension og god<br />
leverfunktion.<br />
Cirrose fra akut hepatitis sker via kronisk<br />
hepatitis.<br />
”Post-nekrotic Post-nekrotic cirrhosis”: Super sjældent,<br />
hvor pt. med en akut hepatitis får portal<br />
hypertension og inaktiv cirrhose.
Post-akut hepatitisk arvæv vs cirrose<br />
Histologi Post-hep. arvæv Cirrose<br />
Displaceret CV/PR: + +<br />
Celleplader > 2 celler: - +<br />
Mindst 2 noduli: - +<br />
Reticulin: + +<br />
Elastin (orcein +): - +
Post-hepatitiske arvæv<br />
RETPS: Displaceret CV/PR og broe. Ingen noduli.
Post-hepatitisk arvæv<br />
RETPS: Kollaps med øget reticulinstrøg MT: Tynde bindevævs septa (pile)
Post-hepatitisk arvæv<br />
HE: Bindevævsstrøg med inflammation og makrofager. Roset-dannelse (pil)
Post-hepatitisk arvæv<br />
RETPS: Celleplader 1-2 cellelag brede. Det er ikke regenerationsnoduli
Akut hepatitis: Prognostiske<br />
faktorer<br />
Interfase aktivitet: formegentlig ikke<br />
brugbar som ”kronicitetsmarkør” (kan<br />
ses ved hepatitis A).<br />
Bronekroser og konfluerende nekroser<br />
ligeledes tvivlsomme markører til<br />
kronicitetsvurdering (Schmid et al.<br />
Liver 1: 222-229; 1981)
Hurra vi har fået en udfyldt<br />
rekvitionsseddel til ……………….<br />
ÆTIOLOGI!!!!!!!!!!<br />
HUSK: SKAF<br />
JOURNALEN SELV!!!!!!
ASAT<br />
ALAT<br />
10-35 U/l<br />
10-50 U/l<br />
AP 80-275 U/l<br />
▲ children, pregnant,<br />
older<br />
γ-GT 5-50 U/l<br />
5-80 U/l<br />
<strong>Hepatitis</strong> - Leverbiokemi<br />
Increased < 5 x: non-specific,<br />
5-10 x: chronic active liver<br />
disease<br />
> 10 x: acute hepatitis<br />
Increased > 4x: (or relatively<br />
more than ASAT/ALAT):<br />
cholestasis<br />
Increased with AP: AP liver<br />
related<br />
Increased without AP: alcohol?
Non-specifik reaktiv hepatitis<br />
Marginal forhøjet ASAT/ALAT<br />
Ætiologi: Nylig overstået akut hepatitis.<br />
En HBV/HCV der er ved at blive<br />
kronisk.<br />
Febrillia ,især ved abdominal fokus.<br />
Intrahepatisk tumor i nærheden.
Viral hepatitis<br />
Akut: A (100%), B (90%), C (15%,<br />
asymptomatiske) og D (30%).<br />
Kronisk: B (10%), C (85%) og D<br />
(70%).
Viral hepatitis A - Diagnose<br />
IgM antistoffer mod hep. A kommer efter 1<br />
uge og persisterer optil 6 mdr. IgG giver<br />
livslang beskyttelse.<br />
Histologi: se ”Toolbox”, undtagen kronisk<br />
hepatitis. Kan således også give akut<br />
hepatitis med konfluerende nekroser og<br />
bronekroser.
Viral hepatitis B - Diagnose<br />
IgM- anti HBc: Akut infektion<br />
IgG- anti HBs: Persisterer efter pt. er rask<br />
HBsAg, HBeAg, HBV-DNA og DNA polymerase er<br />
tegn på aktiv viral replikation. Svinder efter 6 mdr.<br />
Progressiv kronisk hepatitis ses ved: circulerende<br />
HBsAg, HBeAg, HBV-DNA og anti-HBc antistof.<br />
Progresiv kronisk hepatitis ses ved: HBsAg og<br />
HBcAg på IHC. Sidstnævnte angiver aktiv viral<br />
replikation.
Viral hepatitis B - Diagnose<br />
Histologi: se ”Toolbox”. Kan gå over i<br />
cirrose og HCC. Kendetegn er orcein<br />
positive grundglas celler og positiv<br />
HBsAg/HBcAg IHC
Viral hepatitis B - Diagnose<br />
HE: Grund glas celler (HBsAg) Orcein positive grund glas celler.
HBsAg: Cytoplasma<br />
HBcAg: Kerne og cytoplasma<br />
Viral hepatitis B - Diagnose<br />
HBcAg: Kerne og cytoplasma
Viral hepatitis C - Diagnose<br />
PCR til genotype (1,2 og 3). Type 1<br />
mest behandlingsresistent,<br />
PCR kvalitativ/kvantitativ til at<br />
bestemme ”viral load”. Angiver nylig<br />
infektion (delay 2 uger).<br />
HCV Ab: Nylig eller tidligere infektion<br />
(delay 12 uger)
Viral hepatitis C - Diagnose<br />
Histologi: se ”Toolbox”. Hvis det viser<br />
akut hepatitis så søg efter anden<br />
ætiologi. Kan gå over i cirrose og HCC.<br />
Kendetegn er steatose og lymfoide<br />
follikler i PR +/- galdegangslæsioner.
Viral hepatitis C - Diagnose<br />
klassisk HCV kontrolbiopsier. Vi mangler flere progressionsmarkører<br />
HE: lymfoide follikel i PR. HE: Steatose
Hvorfor bioptere pt. med kendt HCV?<br />
Ghany MG et al. Gastroenterology. 2003; 97-104.<br />
Progression of fibrosis in chronic hepatitis C.<br />
73
Hvorfor bioptere en pt. med kendt HCV?
Klinisk relevante forskningsemner ved HCV<br />
Kan man på leverbiopsien forudsige hvilke<br />
pt. vil responderer på IFN alfa (dyrt, svære<br />
bivirkninger)?<br />
Kan man på leverbiopsien finde de pt. som<br />
vil progrediere fra fibrose stadium 1,<br />
aktivitets grad 0? Tag to biopsier?
Autoimmun hepatitis - Diagnose<br />
AMA 0 90% of PBC<br />
few others<br />
ANA 0 Increased >160: AIH<br />
Increased: PBC, other autoimm.<br />
dis.<br />
SMA 0 Increased ++ - +++: AIH<br />
Increased: PBC, other autoimm.<br />
dis,<br />
IgG 8-18 g/l Markedly Increased: AIH<br />
Increased: chronic hepatitis a.o.<br />
IgA 0,8-3,3 g/l Increased: espc. alcoholic liver<br />
dis.<br />
IgM 0,3-2,2 g/l<br />
0,7-3,0 g/l<br />
Increased: espc. PBC
Autoimmunhepatitis - Diagnose<br />
Kvinde vs mand<br />
Elevations ratio AP/ALAT < 3.0<br />
IgG gange øvre normal grænse > 2.0<br />
ANA, SMA eller LKM-1 antistoftitre > 1:80<br />
AMA negativ<br />
Virus markører, alkohol anamnese og medicin anamnese<br />
negativ<br />
Andre autoimmune lidelser
Autoimmun hepatitis – ADVARSEL!!!!!!<br />
Skal ALTID udelukke viral hepatitis ( B og C), idet<br />
en kronisk viral hepatitis kan give anledning til<br />
auto-antistoffer. Hvis man tolker det som<br />
autoimmun hepatitis får steroidbehandlingen<br />
katastrofale følger (Gregoroi GV et al. Hepatology<br />
24:520-3; 1996 0g J Immunol 162: 1802-10; 1999)<br />
Man skal ALDRIG slå sig til tåls med<br />
medikamentel/toxisk ætiologi. Dette kan medføre<br />
cirrose udvikling ved at man overseer en<br />
autoimmun hepatitis. Check ALTID autoantistoffer<br />
og IgG/IgM.
Autoimmun hepatitis - Diagnose<br />
Histologi: se ”Toolbox”. Giver dog<br />
oftest en kronisk hepatitis med<br />
moderat til svær interfase hepatitis og<br />
mange plasmaceller. Hertil cirrose og<br />
HCC.
Autoimmun hepatitis - Diagnose<br />
HE: Interfase aktivitet 2-3 HE: Plasmacelle domineret infiltrat (pile)
Autoimmun hepatitis – sekvensbiopsier efter<br />
steroid behandling: +elastin=irrever…hmmm.<br />
MT: Maj-2000 RETPS: Maj-2000<br />
MT: Juli-2003 RETPS: Juli-2003
Overlapsyndrome<br />
Oftest AIH/PBC, men også AIH/PSC.<br />
Der skal være sikre histologiske tegn på både en<br />
hepatitisk og kronisk galdegangslæsions<br />
komponent.<br />
Fx. ballooning, acidofile legemer og udtalt interfase<br />
hepatitis med florid galdegangslæsioner, evt.<br />
granulomer og orcein positive granula.<br />
Alvarez F. et al. J Hepatology 1999; 31:929-938.
Medikamentel/toxisk hepatitis - Diagnose<br />
Interval mellem indtagelse og leverskade: 1 uge til<br />
3 mdr. (kortere ved readministration)<br />
Regression af abnorm leverbiokemi ved fjernelse af<br />
medicin (mere end 50% forbedring den 1 uge).<br />
Relaps ved readministration.<br />
Høj koncentration i blodet af medicin.<br />
Hypersensitivitets manifestationer (feber,<br />
kulderystelser, udslet, eosinofili)<br />
Negativ serologi (virus, autoantistoffer, alkohol)
Medikamentel/toxisk hepatitis - Diagnose<br />
Akut hepatitis (hypersensitivitet) – NSAID,<br />
sulfonamider og tricykliske antidepressiva, natur<br />
medicin.<br />
Akut hepatitis (uden hypersensitivitet) –<br />
Paracetamol, ketoconazol, isoniazid, valproat.<br />
Pure cholestasis: Østrogen, androgen, tamoxifen.<br />
Kronisk hepatitis: Methotrexate, aspirin,<br />
methyldopa, nitrofurantion, natur medicin.
Medicamentel/toxisk hepatitis - Diagnose<br />
Histologi: se ”Toolbox”. Kan give alle<br />
læsioner. Kendetegn er eosinofili i PR<br />
og granulomer.
Medikamentel/toxisk hepatitis med<br />
konfluerende zone 3 nekroser<br />
(paracetamol).<br />
HE: Konfluerende zone 3 nekrose, blødning, reaktive hepatocytter og makrofager
Jeres opgave ved hepatitis<br />
Confirmation of the diagnosis<br />
– clinical + biochemical + morphologic<br />
Exclusion of other diagnoses<br />
– chronic cholestatic liver disease<br />
– metabolic liver disease<br />
Hints for aetiology<br />
Acute or chronic?<br />
Chronic: Grading of activity<br />
Chronic: Staging of fibrosis<br />
87
Review artikler<br />
HBV: NEJM 1997; 337: 1733-1745.<br />
HCV: NEJM 2001; 345: 41-52.<br />
AIH: NEJM 2006; 354: 54-66.<br />
Medikamentel/toxisk: NEJM 2003; 349: 474-<br />
485.
CASE 2 (10520/97)<br />
90
CASE 2 (10520/97)<br />
91
CASE 2 (10520/97)<br />
92
CASE 2 (10520/97)<br />
Diagnose<br />
Kronisk hepatitis, forenelig med kronisk<br />
virushepatitis type C, moderat aktivitet, let<br />
fibrose<br />
Forslag<br />
(kronisk)(inaktiv)(persisterende)(let aktiv)<br />
(portal) hepatitis (type C, type B) (+ steatose);<br />
[akut hepatitis], [CMV], kronisk stase, steatose,<br />
primær skleroserende cholangitis.<br />
93
CASE 11 (13218/92) – 1. biopsy<br />
95
CASE 11 (13218/92) – 1. biopsy<br />
96
CASE 11 (13218/92)<br />
Igen icterus 1½ år senere<br />
under rejse i Sydøstasien.<br />
Basisk fosfatase 1400,<br />
bilirubin 500, PP < 0.2.<br />
Sættes i prednisonbeh.<br />
2. leverbiopsi taget 14<br />
dage efter behandlingsstart.<br />
97
CASE 11 (13218/92) – 2. biopsy<br />
98
CASE 11 (13218/92) – 2. biopsy<br />
99
CASE 11 (13218/92) – 2. biopsy<br />
100
CASE 11 (13218/92) – 2. biopsy<br />
101
CASE 11 (13218/92)<br />
Diagnose<br />
Autoimmun hepatitis, svær aktivitet, svær<br />
fibrose/begyndende cirrose<br />
Forslag<br />
Autoimmun hepatitis, (akut)(viral) (medikamentel)<br />
(kronisk (aktiv, aggressiv) hepatitis (B)(+begyndende<br />
cirose, aktiv cirrose), PBC (stadium 4), akut og<br />
kronisk inflammation, obs bakteriel infektion, obs<br />
large duct obstruction, Wilsons sygdom.<br />
Efter 4 års behandling: 3. biopsi<br />
102
CASE 11 (13218/92) – 3. biopsy<br />
103
CASE 11 (13218/92) – 3. biopsy<br />
104
105
CASE 1 (17758/95)<br />
106
CASE 1 (17758/95)<br />
107
CASE 1 (17758/95)<br />
108
CASE 1 (17758/95)<br />
109
CASE 1 (17758/95)<br />
110
CASE 1 (17758/95)<br />
Diagnose<br />
Akut hepatitis med panlobulære nekroser<br />
(medikamentel: nitrofurantoin)<br />
Forslag<br />
Kolestatisk/akut/autoimmun/allergisk/medikamentel/<br />
kronisk hepatitis; allergisk leveraffektion;<br />
intrahepatisk kolestase; large duct obstruction;<br />
cholangitis lenta; purulent cholangitis; posthepatitisk<br />
cirrose, PBC.<br />
111
Change language