Antiarytmika, β-blokátory, inhibitory ACE a sartany

FARMAKOLOGIE ANTIARYTMIK

Zásady léčby arytmií•nejsložitější oblast farmakoterapie KVchorob (riziko proarytmického účinku)•léčíme pouze arytmie významně zhoršujícíkvalitu života či zhoršující prognózu•léčba bradyarytmií převážněelektroimpulzoterapií (kardiostimulace)•léčba tachyarytmií farmakologicky čielektroimpulzoterapií (defibrilace,kardioverze, ablace), event. chirurgicky

Rozdělení antiarytmik podle mechanizmuúčinku (dle Vaughan-Williamse)• I. třída (inhibice rychlého natriového kanálu)• - IA: prodloužení akč. potenc., zpomalení vedení• (chinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin)• - IB: zkrácení akč. p. (mesocain, mexiletin,phenytoin)• - IA: neovlivňující akč. p.(propafenon, flecainid)• II. třída (snížení sympat. aktivity) beta-blokátory• III. třída (blokáda kaliových kanálů, inhibice repol.)• (amiodaron,)• IV. třída BKK (verapamil, diltiazem)

!!!nutno léčit jen přísně indikované nemocné!!!NIHIL NOCERE!• klinické studie s chinidinem,• prokainamidem,lidokainem,• disopyramidem,flecainidem,• bretyliem a s D-sotalolem u• nemocných s ICHS a s méně• závažnými tachyarytmiemi• prokázaly významnézvýšení• rizika úmrtí o 30 až400%

Propafenon• zpomaluje vedení v myokardu síní i komor• negativně inotropní efekt (neužívat u srd. insuf.)• velká interindivid. rozdíly metabolizmu CYP 2D6,• (pozor na toxický a proarytmický efekt)• léčba fibrilace síní a prevence recidivy• dávkování: 150-300 mg 2-3x denně, 1-2 mg/kg iv.

Amiodaron - výjimečné antiarytmikum• prim. blokáda kaliových kanálů I Kr (prodl. repolar.)• komplexní efekt všech tříd (zejm. též betablok.)• zpomaluje vedení, prodlužuje refrakt. periodu• výrazně lipofilní, akumulace v tkáních, dlouhý poločaskolem 50 dnů, nutnost saturace• indikace: SV tachyarytmie (léčba a profylaxe f. síní)• komor. tachyarytmie (profylaxe i léčba• arytmií u CHSS či po IM - pokles úmrtí•ICD)na arytmie o třetinu, nicméně horší než• jediné antiarytmikum s prokázaným příznivým efektemna prognózu nemocných

FARMAKOLOGIE ß-BLOKÁTORŮ

Efekt α a β-adrenergní stimulace• α1 hladká svalovina (vask., GU) kontrakce• játraglykogenolýza• srdce ↑ kontraktility• α2 pankres (β-bb.) ↓ sekr. insulinu• hladká svalovina (vask.) kontrakce• β1 myokard ↑ TF a vedení, ↑ kontraktility• juxtaglom. aparát ↑ reninu• β2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace• játra glukoneogeneze, glykogenolýza• β3 tuková tkáň lipolýza

Mechanizmus účinku β-blokátorův léčbě KV onemocnění‣snížení srdeční frekvence a srdečníhovýdeje‣snížení výdeje reninu‣stabilizace myokardu (snížení fibril. prahu)‣útlum apoptózy (remodelace)‣snížení odpovědi na stres‣protidestičkový efekt

KARDIOSELEKTIVITA- vliv na blokádu receptorů β 1 a β 2• a) kardioselektivní• - účinek omezen převážně na myokardiálníreceptory β• - atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol...• b) neselektivní• - blokáda též extrakardiálních receptorů β 2 (ev.též β 3 )• (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy asekrece inzulinu)• - metipranol, pindolol, bopindolol...

DÉLKA ÚČINKU β-BLOKÁTORŮ‣ nutno zajistit dostatečnou hladinu β-blokátoru‣ v době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod.,‣ tj. v době max. výskytu akutních koronárních‣ příhod‣ zcela nevhodný je krátkodobě působící‣ metoprolol

Porovnání biologického poločasuu základních kardioselektivních β-blokátorů25%2014-2012-17157-13106-9553-40acebutolol atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol metoprolol

KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACEβ -BLOKÁTORŮ‣Hypertenze‣Ischemická choroba srdeční:‣AIM‣stp IM – sekundární prevence‣AP, němá ischémie‣Srdeční selhání‣Arytmie‣Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

MECHANIZMUS ÚČINKUß-BLOKÁTORŮ• 1) antiischemický efekt: zlepšení myokardiálníperfuze a snížení metabolických nároků• 2) antiarytmický efekt: zvýšení fibrilačního prahu• a potlačení zejm. komorových arytmií• 3) inhibice nežádoucích regulačních mechanizmů:• -nadměrné stimulace katecholaminy• - osy renin-angiotenzin-aldosteron• - programované buněčné smrti – apoptózy• Výsledkem je zlepšení kontraktility LK,• Zabránění remodelace LK,

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-BLOK.- bronchiální obstrukce-převodní poruchy, bradykardie- vazokonstrikce- snížení kontraktility- dyslipidémie- nespavost, deprese, halucinace- obstipace, průjmy, plynatost

Léčba hypertenze

HYPERTENZEKritériaTK > 140 a / nebo > 90 mmHg2 – 3 měřeníminimálně při dvou návštěvách

Klasifikace TK (WHO/ISH, JNC VII)NORMOTENZEsyst. TK diast. TKoptimální TK

HYPERTENZENefarmakologická léčba - všechna stadiahypertenze• Redukce tělesné hmotnosti• Redukce přívodu soli na 5 – 6 g denně• Snížení přívodu alkoholu• Zvýšení aerobní zátěže při nízké fyzické aktivitě• Ovlivnění dalších rizikových faktorů (lipidy,kouření)• Omezení léků podporujících retenci solí a vody– (nesteroidní antiflogistika, sympatomimetika,kortikoidy, steroidní anitkoncepce)

ANTIHYPERTENZIVA• Diuretika• Thiazidová diuretika (malé dávky)• Beta-blokátory• Inhibitory ACE• Blokátory kalciového kanálu(dlouhodobé)• AT1 blokátory

Diuretika• Thiazidová– Hydrochlorothiazid 1 x denně 6,25 – 25 mg– Chlortalidon 1 x denně 6,25 – 25 mgnebo ob den 12,5 – 25 mg• Další diuretika– Indapamid 1 x denně 1,25 – 2,5 mg– Metipamid 1 x denně 2,5 – 5 mg• Kličková diuretika (při srdečním nebo renálním selhání)– Furosemid 40 – 1000 mg• Kalium šetřící– Amilorid v kombinaci 1 x denně 5 – 10 mg– Spironolakton v kombinaci 25 – 100 mg

Diuretika• Možno kombinovat se všemi antihypertenzivy– Thiazidová - u starších osob- u chronického srdečního selhání- retence sodíku a vody-součást každé dvoj- troj- kombinace- kontraindikace dna– Indapamid a Metipamid- diabetici a hyperlipoproteinemie– Furosemid- ledvinné selhání

BETA-BLOKÁTORY

PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ• negativně chronotropní efekt:– prodloužení plnícího času levé komory– zlepšení perfuze koronárního řečiště• negativně inotropní efekt• snížení metabolických nároků srdce• snížení krevního tlaku•• antiarytmické vlastnosti (zvýšenífibrilačního prahu)

PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ• blokáda β 1 juxtaglomerulárních receptorů →snížení produkce reninu• snížení vyplavování katecholaminů v CNS• antioxidační vlastnosti• cytoprotektivní efekt při vysoké hladiněkatecholaminů• inhibice nadměrné apoptózy

Beta – blokátorynejčastěji užívané• Selektivní s mírnou ISA– Acebutolol 1 x denně 400 – 800mg– Celiprolol 1 x denně 200 – 400mg

Porovnání biologického poločasuu základních kardioselektivních β-blokátorů25hod2014-2012-17157-13106-9553-40acebutolol atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol metoprolol

HYDROFILITA X LIPOFILITA• a) lipofilní molekuly• - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese)• - metabolizovány v játrech (↓ biol. dosažitelnost)• - variabilní hladina (polymorfizmus CYP)• - metoprolol,...• b) hydrofilní molekuly• - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných)• - vylučovány ledvinami (delší účinek,↑ dosažitelnost)• - atenolol, bisoprolol...• NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

Beta – blokátory• Vhodné pro monoterapii i kombinační terapii• Významný kardioprotektivní vliv– Snižují náhlou smrt a recidivy infarktu• Antiischemické a antiarytmické působení• Účinné u chronického srdečního selhání–Negativně inotropní účinek jenom na začátku– Základní léky–Začínat velmi malou dávkou– Zatím karvedilol, bisoporolol, metoprolol

INDIKACE β-BLOKÁTORŮV LÉČBĚ HYPERTENZE‣ současná ICHS‣ mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací‣ v těhotenství (kardioselektivní BB)‣ u starších osob, včetně izolované systolické‣ hypertenze‣ při současném srdečním selhání (carvedilol,‣ metoprolol, bisoprolol)‣ lékem volby v monoterapii i do kombinací

Blokátory kalciového kanálu(BKK)Blokátory vápníkového kanáluAntagonisté kalciaBlokátory vstupu kalciaStejný mechanismus účinku

Blokátory kalciového kanáluMechanismus účinkuPrůnik kalcia přes buněčnou membránu je řízenkalciovými kanály (napěťově řízené kanály)• L typ (long term aktivation) – BKK– stěna cévní– myokard• T typ (temporary opening) –– sinusový uzel• mibefradil• P typ (Purkyňova vlákna) - převodní systém• N typ (nervová tkáň) - CNS

Kalciový kanál

Blokátory kalciového kanáluMechanismus účinkuVaskulární selektivita je určena lipofilitou(polaritou)• lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikajímembránami a váží se na kalciový kanál nezávisle nadélce otevření (vaskulární selektivita)• hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) lépe pronikají vdobě otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalciovékanály v tkáních opakovaně depolarizovaných(myokard, SA a AV uzly)

Indexy vaskulární selektivity BKKSkupina Látka Indexphenylalkylaminybenzothiepinyverapamilgalopamildiltiazem33dihydropiridinynifedipin10nitrendipin, isradipinfelodipin, nicardipin,amlodipin100nisoldipin 1000

Rozdělení BKK:• I. generace: nifedipin, verapamil, diltiazem– nižší vaskulární selektivita– krátká doba účinku,• II. generace: felo, isra, niso, nilva, nimodipin– vysoká vaskulární selektivita (hydrofilní)– delší doba účinku• III. generace: amlo, barni, laci, larcainidipin– afinita k buněčným membránám (lipofilní)– pomalý nástup účinku– dlouhý efekt– antiaterogenní působení

VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPUÚČINKU BKK III. generace- velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivujeregulační mechanizmy• PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACESYSTÉMŮ• 1) není omezena antihypertenzní odpověď(vazokonstrikcí a retencí tekutin)• 2) neuplatní se proarytmický a tachykardickýefekt• 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestupintracel. kalcia s aktivací apoptózy,hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)

Amlodipin - optimální BKK• pomalý nástup účinku (neaktivuje regul. mechanizmy)• dlouhá doba působení (efekt i při vynechání léku)• vysoká biol. dostupnost (spolehlivý efekt)• efekt na pokles morbidity u ICHS i hypertenze ověřen vklin. studiích• možno kombinovat s beta-blokátory• možno užít u srd. selhání• možno podat v graviditě

Blokátory kalciových kanálů• Nifedipin XL 1x denně 40 - 80 mg• Amlodipin 1x denně 5 - 10 mg• Felodipin 1x denně 5 - 10 mg• Isradipin SRO 1x denně 5 - 10 mg• Lacidipin 1x denně 2 - 6 mg• Nitrendipin 1x denně 10 - 20 mg• Barnidipin 1x denně 10 - 20 mg• Nivaldipin 1x denně 8 - 16 mg• Diltiazem SR 2x denně 90 - 180 mg• Verapamil SR 1x denně 120 - 240 mg

Blokátory kalciových kanálůMonoterapie vhodná• Izolovaná hypertenze starších pacientů• Hypertenze provázená– Diabetem– Bronchiálním astmatem– Ischemickou chorobou DK• Přednostně dlouhodobě působící– Nepoužíva neretardovaný verapamil, diltiazem anifedipin

Blokátory kalciových kanálůNežádoucí účinky– Bolesti hlavy– Otoky kolem kotníků– Návaly krve– Zarudnutí

INHIBITORY ANGIOTENSIN-KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU(ACEI)

Systém RAA a možnosti jeho ovlivněnív a z o k o n s t r i k c ev a z o d i l a t a c eangiotenzinogen kininogenyreninβ-blok.angiotenzin I bradykinin ANP, BNP, CNP, ADMNEPinhib. NEPinhib. VAPACEinhib. ACEinhib. VAPNEPinhib. NEPinhib. VAPangiotenzin II inaktivní štěpy inaktivní štěpybradykininu natriuret.peptidůAT 1 blokátory

Inhibitory ACEÚčinky–Snížení TK• Snížení periferního odporu– Renoprotektivní účinek– Zpomalení progrese diabetické nefropatie– Kardioprotektivní účinek– Vazoprotektivní účinky

Inhibitory ACE• Kaptopril• Enalapril• Fosinopril• Lisinopril• Moexipril• Perindopril• Quinapril• Ramipril• Spirapril• Trandolapril3x denně 12,5 - 50 mg2x denně 5 - 20 mg1x denně 10 - 20 mg1x denně 20 - 80 mg1x denně 7,5 - 15 mg1x denně 4 - 8 mg1x denně 5 - 20 mg1x denně 2,5 - 10 mg1x denně 6 mg1x denně 2 - 4 mg

Indikace inhibitorů ACE• - arteriální hypertenze• - chronické srdeční selhání• - profylaxe progrese nefropatie, zejm.diabetické• nefropatie• - zlepšení prognózy a snížení morbidity unemocných• s ICHS a u nemocných po iktu

Inhibitory ACEKontraindikace–Těhotenství (účinná kontracepce)– Oboustranná stenóza ledvinné tepnyNežádoucí účinky– Suchý kašel (6-10% nemocných)– Angioneurotický edém (vzácný)– Hypotenze po první dávce (kombinace s diuretiky)– Zhoršení renálních funkcí (začátek léčby)

Inhibitory receptorů pro angiotenzin IIAT1 blokátory

Inhibitory receptorů pro angiotenzinIIAT1 blokátoryStejné indikace jako ACE inhibitory• Renoprotektivní účinek– snížení proteinurie– zastavení progrese při diabetu a hypertenzi• Snížení cévních mozkových příhod(hypertrofie LK)

Inhibitory receptorů pro angiotenzin IIAT1 blokátory - SARTANY• Losartan1x denně 25 - 50 mg• Valsarten1x denně 80 - 160 mg• Kandesartan 1x denně 4 - 16 mg• Irbesartan1x denně 150 - 300 mg• Eprosaratn 1x denně 200 - 400 mg• Telmisartan 1x denně 40 - 80 mg

Výhody a nevýhody sartanů• výhody• lepší tolerance (menší• výskyt kašle aangioedému)• pravděpod. větší efekt v• profylaxi progresediabet.• nefropatie• nevýhody• menší efektvazodilatační a• antihypertenzní (chybí• efekt na BK)• menší efekt na úpravu• endoteliální dysfunkce(opět• nižším efektem na BK)• menší efekt u CHSS

Látky interferující s alfaadrenergnímireceptory• Centrálně působící– Methyldopa, jen hypertenze v těhotenství– Klonidin, guanfacin• Kombinovaný centrální a periferní účinek– Urapidil• Agonisté imidazolinových receptorů– Rilmenidin, moxonidin (ne u srdečního selhání)• Periferní blokáda alfa-receptorů– Doxazosin, metazosin, terazoxin

Úspěšnost terapie• Pouze 4 – 27 % hypertoniků je dostatečně léčeno– Špatná taktika léčby zejména u starších osob– Špatná compliance nemocných– Špatná motivace– Nedostatečné využití kombinační léčby• Monoterapii lze kompenzovat pouze 30 – 40 %hypertoniků• U 2/3 pacientů je nutná kombinační léčba

Výskyt a kontrola hypertenze v ČR - 2000/01vyšetřeno3325normotenze2084hypertenze1241 (37.3 %)nediagnostikovaná414diagnostikovaná827 (66.6 %)neléčená202špatně kontrolovaná385léčená625 (50.4 %)dobře kontrolovaná240 (19.3 %)

Význam polymorfizmů regulačníchsystémů při léčbě EH* U rozhodující většiny nemocných s hypertenzíje v etiopatogenezi zapojeno více drobnýchabnormit regulačních systémů, které teprve vesvé souhře vedou k výslednému zvýšení TK• (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze)* V klinické praxi nejsme zatím schopni tytoabnormity odhalit a vést léčbu přímo• „etiopatogeneticky“* Logickým důsledkem je zaměřit se na více• etiopatogenetických momentů - kombinaceantihypertenziv

Nejpoužívanější dvojkombinace• Diuretikum + betablokátor (kombinace volby)• Diuretikum + inhibitor ACE (ACEI)• Diuretikum + AT1 blokátoři• ACEI + dlouho působící blokátor kalciovéhokanálu• Beta-blokátor + blokátor kalciového kanálu• ACEI + beta-blokátor• Diuretikum + centrálně působící látky

Nejpoužívanější trojkombinace• Diuretikum + beta-blokátor (BB) + ACEI• Diuretikum + BB + blokátor kalciovéhokanálu (BKK)• Diuretikum + ACEI + BKK• Diuretikum + ACEI + AT1 blokátor• Diuretikum + BB + alfa-blokátor• Diuretikum+ ACEI + centrálně působícílátky

NITRÁTYA LÉČBA ISCHÉMIEMYOKARDU

ZLEPŠENÍ PRŮTOKUISCHEMICKÝM MYOKARDEM:maximální relaxací tepny v místě org. stenózy (nitráty, BKK)zamezením spazmu navozenému zátěží (nitráty, BKK)zpomalením srdeční frekvence (β-blokátory, BKK verapamil.typu, SNI)obnovou průtoku stenozovanou tepnou (PTCA, revaskularizační operace)stimulace novotvorby kolaterál (biorevaskul.)• (nitráty, VGF, fyzická zátěž)

Princip „ steal “ (zlodějského) fenomenuautoregulace průtokuza stenózouarteriolokonstrikcezrušení autoregulacevazodilatanciemarteriolodilataceza stenózouodklon perfuze od ischemických oblastí k dobře perfundov

II. a III. generace BKK- INDIKACE chronické formy ICHS - AP, VAP, stp.IM (jen amlodipin, event. felodipin)akutní formy ICHS - nest. AP (jenamlodipin)hypertenze (též v graviditě)hypertrofické KMPvazospastické fenomeny (Raymaudůvsy, …)

II. a III. generace BKK hypotenze, šok jaterní selhání- KONTRAINDIKACE-NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY palpitace, zrudnutí, závratě,hypotenze perimaleolární otoky

NITRÁTY• mechanizmus účinku• - metabolizovány v cévní stěně (enzymaticky či přesnitrosothiol) na NO (totožný s EDRF), stimulace cGMP• - dilatace bb. hladké svaloviny (arterie, žíly, méněarterioly)• - stabilizace trombocytů• klinický efekt• - dilatace excentrických stenóz v obl. epikardiálních art.• - profylaxe a léčba koronárních spazmů• (zlepšení tolerance zátěže, snížení výskytu AP, efekt na prognózu neprokázán)• - venodilatace (význam v krátkodobém efektu)• - ve vyšších dávkách arteriolodilatace (řízená hypotenze)

Nitráty - navození tolerance• tolerance - snížení léčebné odpovědi(vazodilatace) po• delším působení (dny)• zkřížená tolerance NTG s ISDN či ISMN• mechanizmus: vyčerpání -SH skupin• snížení odpovědi cGMP(tachyfilaxe)• prevence: asymetrické podávání• užití molsidominu, ev. ISMN čiISDN

Nitroglycerin (trinitroglycerol)• dobře resorbován sliznicemi (spray, náplasti)• krátká doba účinku (minuty)• zvyšuje oxid. stress v cévní stěně• indikace v léčbě stenokardie, ústup od profylaxe

Isosorbit dinitrát - ISDNa isosorbit-5-mononitrát (ISMN)• ISDN:• je aktivně metabolizován na ISM (first pass efekt)• krátkodobý (desítky min), rychlý (desítky sek)• dobře resorbován sliznicemi• indikován k léčbě stenokardie i k profylaxi AP a VAP• častější bolesti hlavy (díky inic. špičce koncentrace)• ISMN:• dlouhodobý efekt (6-12 hod), pomalý nástup• indikován k profylaxi AP a VAP

MOLSIDOMIN• patří do nové třídy syndoniminů – donorů NO• efekt stejný jako nitráty - uvolnění NO• prodrug• nepotřebuje SH-skupiny, nevzniká na něj tolerance• nástup účinku 20 – 40 min• trvání účinku 4 – 6 hod• 8 – 12 hod u retardovanýchpřípravků• dilatace hl. svaloviny v místě stenózy• aktivuje fibrinolýzu (nejasný klin. význam)• Indikace: profylaxe AP• kombinace s nitráty k překrytí

NITRÁTY v léčbě myokardiální ischémie rovnocenné BKK otázka dopadu na prognózu při chron. podání,obavy ze zvýšení oxid. stresu v cévní stěně v praxi poddávkovávány, nejsou dostatečně využívány vysokodávkované formy ISDN aISMN jednoznačný trend k používání molsidominu,ISMN, ev. ISDN s odklonem od nitroglycerinu

Děkuji za pozornost